PD-1/PD-L1免疫治疗耐药了该怎么办？面对这个让无数癌症患者及家属揪心的问题，医学界正在将目光投向一种更具主动攻击性的全新武器——激动性抗体免疫疗法。不同于传统免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗）通过“拉手刹”来解除免疫抑制，激动性抗体则是直接对免疫细胞“踩油门”，主动触发强效的抗肿瘤信号。这种颠覆性的治疗机制，正为晚期实体瘤、多发性骨髓瘤等难治性肿瘤患者，开辟出一条全新的生命通道。
图1：激动性抗体与抑制性抗体在免疫突触中的作用机制对比图
一、什么是激动性抗体？“踩油门”的抗癌新逻辑
在抗体药物的研发中，阻断性抗体（如常见的各类靶向药、免疫检查点抑制剂）的开发相对简单，它们就像一把伞，通过遮蔽肿瘤受体来阻断信号传导。而激动性抗体的设计则要复杂得多。它不仅要精准结合受体，还要模拟受体天然配体的活性，甚至触发超越天然状态的超强信号通路，从而驱动免疫细胞对肿瘤展开猛烈攻势。
目前，激动性抗体的研发主要聚焦于三大受体家族：肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族、免疫受体家族以及细胞因子受体家族。这些受体各司其职，共同构成了人体内庞大复杂的免疫防御网络。
二、三大核心受体家族：激发抗癌潜能的科学密码
1. TNFR超家族：免疫反应的“强效加速器”
TNFRs（肿瘤坏死因子受体）在免疫反应、组织发育中起着至关重要的作用。根据信号转导方式的不同，它们可以被清晰地分为三类：
| 受体分类 | 典型代表 | 作用机制与信号转导 | 治疗应用潜力 |
|---|---|---|---|
| 第一组（免疫共刺激受体） | CD40、4-1BB、OX40、CD27 | 招募三价TNFR相关因子（TRAFs），激活NFκB和MAPK通路 | 强效激活免疫系统，增强T细胞杀伤力 |
| 第二组（死亡结构域受体） | Fas（CD95）、DR5、TNFR1 | 具有胞质死亡结构域，招募FADD和TRADD蛋白 | 直接诱导肿瘤细胞凋亡，产生直接抗肿瘤活性 |
| 第三组（无功能受体） | DcR3、OPG、DcR1、DcR2 | 属于可溶性或缺乏无功能胞质结构域的“诱饵”受体 | 目前暂无直接治疗性靶向应用 |
图2：肿瘤坏死因子受体TNFR超家族信号转导通路示意图
2. 免疫受体家族：精细平衡的免疫哨所
免疫受体（多达100个以上，包括大多数免疫检查点）具有调节淋巴细胞活性的显著能力。这些受体通常具有小的胞外结构域，信号传导依赖于激酶与去磷酸化酶（如CD45）的物理空间排除。通过激动性抗体调节这些靶点，既可以在癌症中启动T细胞活性，也可以在自身免疫性疾病中抑制异常的免疫反应。
图3：免疫受体酪氨酸激活与去磷酸化平衡调控机制图
3. 细胞因子受体家族：核内调控的生命线
细胞因子受体（I型和II型）通过配体结合实现二聚化，进而激活JAK（Janus激酶）家族，随后通过磷酸化STAT蛋白将其转运至细胞核内，精细调控免疫基因的表达。这类受体正成为免疫治疗的全新靶点。
图4：I型和II型细胞因子受体JAK-STAT信号通路传导图
三、破局之路：CD40等前沿靶点的临床突破与数据解读
尽管激动性抗体在早期研发中面临重重挑战，但近年来随着抗体工程技术的飞速发展，多款明星药物已在临床试验中斩获了令人惊叹的疗效数据。
1. CD40激动剂的减毒增效之路
作为最受瞩目的免疫共刺激靶点之一，早期CD40激动剂（如CP870,893）虽能激活免疫，但极易引发严重的全身性细胞因子释放综合征（CRS）和肝毒性。为了克服这一痛点，科学家们开发了新一代改构抗体与局部给药策略：
| 药物名称 | 抗体同种型 | 作用机制特点 | 代表性临床试验/适应症 |
|---|---|---|---|
| 2141-V11 | 工程化改构抗体 | 高亲和力结合抑制性Fc受体FcγRIIB，通过瘤内注射实现精准增效 | 浸润性膀胱癌、恶性胶质瘤、前列腺癌（NCT05126472、NCT06455605） |
| 米他佐利单抗（mitazalimab） | hIgG1 | 依赖FcγR结合发挥活性，全身系统给药 | 晚期恶性肿瘤、胰腺导管腺癌（NCT03397155） |
| 索替加利单抗（sotigalimab） | hIgG1 | 依赖FcγR结合发挥活性 | 晚期实体瘤、转移性黑色素瘤（NCT04888312） |
| 西弗利单抗（cifurtilimab） | hIgG1 | 依赖FcγR结合发挥活性 | 实体瘤联合免疫疗法临床探索 |
| 吉罗利单抗（giloralimab） | hIgG1 | 依赖FcγR结合发挥活性 | 晚期实体瘤联合治疗研究 |
| CDX-1140 | hIgG2 | 不依赖FcγR结合即可发挥活性，降低对全身免疫环境的依赖 | 晚期实体瘤联合免疫治疗临床 |
图5：多款在研TNFR激动性抗体临床研发状态与靶点汇总图
令人振奋的临床疗效：在一项针对2141-V11的I期临床研究（NCT04059588）中，接受瘤内注射治疗的12名晚期转移性癌症患者中，竟有6名患者（占比达50%）出现了显著的肿瘤缩小！这其中，包含了一名转移性黑色素瘤患者和一名晚期乳腺癌患者，他们均在治疗后获得了完全缓解（CR），即体内肿瘤病灶完全消失！这一突破性数据证明，通过精细的抗体工程改造，激动性抗体完全有能力在保证安全的前提下，激发出摧毁肿瘤的惊人威力。
2. 免疫受体激动剂：双向调控的艺术
除了在肿瘤领域高歌猛进，激动性抗体在血液肿瘤和自身免疫病中同样展现了极大的应用价值：
- 多发性骨髓瘤的克星：靶向SLAMF7受体的埃罗妥珠单抗（Elotuzumab）已被批准用于多发性骨髓瘤的临床治疗。它通过激活自然杀伤（NK）细胞和T细胞的免疫信号，同时发挥抗体介导的细胞毒性，双管齐下围剿癌细胞。
- 自身免疫病的“刹车器”：在需要抑制异常免疫的类风湿性关节炎领域，PD-1激动剂培瑞索利单抗（peresolimab）和罗斯尼单抗（rosnilimab）相继在临床试验中达到了改善疾病活动评分的主要终点，为自身免疫性疾病患者带来了全新的替代治疗方案。
图6：免疫受体激动性抗体在自免疫与肿瘤治疗中的双向调控图
四、居家管理：如何科学应对激动性抗体治疗的副作用？
激动性抗体虽然威力强大，但其在强效激活免疫系统的同时，也可能会对身体的正常组织造成一定冲击。患者在参与相关临床试验或未来接受此类药物治疗时，科学的居家护理与毒性监测至关重要：
- 密切监测体温，警惕细胞因子释放综合征（CRS）：CRS是激动性抗体最常见的全身性副反应。患者及家属在给药后数天内需每日定时测量体温。若出现突发高热（>38.5℃）、寒战、心慌、呼吸急促或血压下降，切勿自行服用普通退烧药，应立即联系主治医生或前往医院急诊就医。
- 定期复查肝功能，防治免疫性肝毒性：激动性抗体可能会引起转氨酶异常升高。治疗期间，患者须严格遵医嘱定期抽血复查肝肾功能。若居家期间发现皮肤或眼黄染（黄疸）、尿液呈浓茶色、右上腹隐痛或伴有严重食欲不振，需高度警惕肝损伤，应及时就诊。
- 合理膳食，构筑坚实的免疫基石：免疫细胞在被强效激活、杀伤肿瘤的过程中需要消耗大量能量。建议患者在治疗期间采取高蛋白、高维生素、易消化的饮食策略，多摄入鱼、禽、蛋、瘦肉及新鲜蔬菜。避免食用生冷、不洁及刺激性食物，防止因胃肠道感染而被迫中断免疫治疗。
五、打破边界与时差：全球前沿抗癌新药的可及性通路
从科学理论到临床应用，激动性抗体的发展让我们看到了免疫治疗的下一个十年。然而，客观存在的现实是，许多像埃罗妥珠单抗这样已在海外获批的创新药物，或者诸如2141-V11、米他佐利单抗等正处于国际多中心临床试验阶段的前沿武器，对于国内的普通患者而言，依然存在着巨大的信息壁垒与地域时差。
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【参考文献】
Realizing the potential of agonistic antibody immunotherapy. Nat Rev Drug Discov. 2026 May 19.
