为什么有些癌症患者在接受了靶向治疗或免疫治疗后，依然会面临耐药和复发的困境？科学界长久以来一直在寻找基因突变之外的“幕后黑手”。最新的医学研究彻底颠覆了我们的认知：过去被简单视作肿瘤代谢“废物”的乳酸，竟然是驱动肿瘤发生、免疫逃逸、转移和耐药的核心调控分子。而其中关键的“乳酸化修饰”，更是连接癌症代谢与基因表达的关键桥梁。这一发现不仅打破了医学界的传统认知，也为寻找抗癌新药提供了全新的方向。
图：乳酸代谢与乳酸化修饰在癌症中的核心作用
从“代谢废物”到“核心调控因子”：百年认知颠覆
在过去的医学教科书中，乳酸被普遍认为是无氧糖酵解的副产物。然而，从1780年乳酸首次被分离，到2019年组蛋白乳酸化修饰的突破性发现，科学界经历了一场对乳酸的认知革命。早期研究主要聚焦于其在能量代谢中的作用（如Cori循环与Warburg效应）。如今，科学家们证实，乳酸不仅是一种能量底物，更是一种强大的表观遗传调控因子，直接影响癌细胞的生存策略。
图1：乳酸认知的百年研究脉络
乳酸穿梭系统：肿瘤微环境中的“能量物流网”
肿瘤并不是孤立存在的细胞群，它们通过极其聪明的“乳酸穿梭”系统构建起了一套高效的代谢共生体系。在肿瘤组织内部，处于缺氧区域的癌细胞会大量产生并排出乳酸，而处于富氧区域的癌细胞则会主动吸收这些乳酸，并将其转化为丙酮酸，直接接入三羧酸循环以获取能量。这种精密的能量共享网络，使得肿瘤在极度恶劣和缺氧的微环境中依然能够源源不断地获取能量，维持其疯狂的生长和浸润。
图2：乳酸穿梭系统构建的肿瘤代谢共生网络
乳酸化修饰机制：代谢如何直接改写表观遗传密码？
乳酸化修饰主要分为L-乳酸化 and D-乳酸化。其中，L-乳酸由乳酸脱氢酶（LDH）催化产生，经特定酶转化为乳酰辅酶A，在“书写酶”（如p300）的催化下，作用于细胞核内的组蛋白和非组蛋白。这种修饰能够直接改变染色质的开放状态，启动或关闭特定的基因转录。简单来说，乳酸化修饰就像一个精密的开关，直接将肿瘤的代谢状态翻译成了基因表达指令，指挥癌细胞进行分裂、转移和耐药。
图3：乳酸化修饰的精密分子调控机制
肿瘤微环境重塑：乳酸是如何帮助癌细胞逃脱免疫追杀的？
乳酸不仅仅是癌细胞自身的能量来源，更是重塑肿瘤微环境的“幕后黑手”。当大量的乳酸被排出到细胞外，会导致肿瘤微环境急剧酸化。这种高度酸化的环境会带来一系列致命的后果：第一，诱导癌相关成纤维细胞的形成，帮助肿瘤重塑并软化细胞外基质，为转移铺路；第二，促进巨噬细胞向具有促癌作用的M2型极化；第三，招募调节性T细胞和髓系来源的抑制性细胞，同时严重削弱具有杀伤作用的T细胞和NK细胞活性。通过这一套组合拳，癌细胞成功构建起了一座天然的“免疫避风港”。
图4：乳酸重塑肿瘤微环境并介导免疫抑制
全链路护航：从癌症发生到多药耐药的全程参与
科学研究发现，乳酸对肿瘤的“护航”是全方位的。在肿瘤发生阶段，乳酸化可诱导DNA突变并抑制p53等抑癌基因的活性；在增殖与转移阶段，它能激活PI3K、AKT、Wnt等经典致癌信号通路，促进上皮-间质转化和血管生成；在治疗阶段，它通过增强肿瘤细胞的DNA修复能力、诱导多药外排转运体表达，直接导致化疗和靶向药物的耐药性产生。
图5：乳酸贯穿肿瘤进展、转移与耐药的全过程
图6：乳酸相关的核心促癌信号调控网络
打破耐药僵局：靶向乳酸代谢的在研药物与治疗策略
既然乳酸和乳酸化修饰是癌症进展的“致命开关”，那么阻断这一通路是否就能逆转耐药、抑制肿瘤？答案是肯定的。目前，围绕乳酸的产生（LDH抑制剂）、转运（MCT1/MCT4抑制剂）以及乳酸化修饰酶的开发，已成为全球抗癌新药研发的热点领域。
图7：靶向乳酸代谢及乳酸化修饰的新型抗癌策略
为了让大家直观了解当前针对这一通路的研发进展，我们整理了目前处于不同研发阶段的代表性靶向策略：
| 靶向环节 | 主要机制 | 代表性在研药物/靶点 | 治疗潜力与联合方向 |
|---|---|---|---|
| 阻断乳酸产生 | 抑制乳酸脱氢酶（LDHA）的活性，减少乳酸在癌细胞内的合成 | LDHA抑制剂（如GSK2837808A、FX11） | 减少能量供应，降低肿瘤微环境酸度，恢复免疫细胞活性 |
| 阻断乳酸转运 | 选择性抑制单羧酸转运蛋白（MCT1/MCT4），切断癌细胞间的“乳酸穿梭”能量网 | MCT1抑制剂（AZD3965） | 促使癌细胞内乳酸堆积并导致其“饿死”，联合免疫检查点抑制剂可增强PD-1疗效 |
| 逆转表观遗传修饰 | 靶向乳酸化“书写酶”，抑制组蛋白和非组蛋白的异常乳酸化修饰 | p300/CBP抑制剂、ACSS2抑制剂 | 直接阻断致癌基因的转录，逆转多药耐药性，敏感化化疗疗效 |
前沿抗癌药物可及性：如何获取最新治疗方案？
尽管靶向乳酸代谢和乳酸化修饰的疗法展现出了巨大的临床潜力，本研究仍处于早中期。然而，全球前沿的抗癌机制正加速转化，对于国内面临治疗手段受限、出现多药耐药的患者，打破“信息时差”与“药物可及性壁垒”迫在眉睫。作为专门连接全球优质医疗资源的平台，MedFind 始终与患者同行。我们汇聚了全球最新的权威诊疗指南和前沿药物研究动态，并通过AI辅助问诊系统为您进行精准的医学方案匹配和报告解读。如果您正寻求更先进的境外临床药物或希望了解跨境药品直邮的合规渠道，MedFind 将为您搭建一条安全、可信赖的桥梁，助您在抗癌路上抢占先机，获取更多生命的可能。
【参考文献】
Lactate metabolism and lactylation in cancer: from pathogenesis to therapeutic advances. Signal Transduction and Targeted Therapy (2026). DOI: 10.1038/s41392-026-02672-x
