ALK阳性非小细胞肺癌耐药了怎么办？用过一代、二代，甚至洛拉替尼（博瑞纳, Lorlatinib）后还有没有新药可选？奈拉达尔替尼（Neladalkib）是当前备受关注的新一代ALK选择性抑制剂，重点瞄准既往接受过ALK-TKI治疗后的晚期患者。患者最关心的其实就几件事：疗效到底如何、脑转移有没有机会控制、副作用重不重、何时可及、如果国内暂未上市该怎么办。
奈拉达尔替尼是什么药？
奈拉达尔替尼是一种在研的ALK选择性抑制剂，主要面向ALK阳性非小细胞肺癌及其他ALK阳性实体瘤。它的研发逻辑很明确：很多患者在接受多代ALK靶向药后，会因为获得性耐药突变、中枢神经系统进展，或者药物耐受性问题而需要新的治疗选择。此时，新药是否能覆盖复杂耐药背景、是否对脑转移有效，往往决定了它的临床价值。
从监管进展看，开发方已向美国FDA递交新药上市申请，拟用于既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌。此前，该药还曾获得突破性疗法认定和孤儿药资格。这并不等于已经获批上市，但通常意味着其在未满足临床需求领域展现出较强潜力，值得持续关注。
为什么ALK患者会关心这款药？
ALK阳性肺癌的治疗已经进入“序贯靶向”时代。很多患者在一线或后线会经历阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、洛拉替尼等ALK抑制剂治疗。问题在于：
- 一部分患者会出现多重耐药突变，后续药物选择迅速变少；
- 一部分患者最棘手的问题是脑转移或颅内进展；
- 还有一部分患者虽然影像还可控制，但长期用药后可能遭遇副作用与生活质量下降。
奈拉达尔替尼之所以受关注，不是因为“又多了一个ALK药”，而是因为它试图解决多线治疗后的核心痛点：耐药后的系统控制能力与颅内病灶控制能力。
ALKOVE-1研究看到了什么？
支撑此次上市申请的核心证据来自ALKOVE-1 1/2期研究。这项研究纳入了ALK阳性非小细胞肺癌以及其他ALK阳性实体瘤患者，既评估安全性，也评估初步抗肿瘤活性，并在后续阶段以注册为目标，重点观察既往接受过ALK-TKI治疗的患者。
目前公开的是阶段性结果。对患者来说，读懂这些数据要抓住三个问题：用过ALK药后还能否缓解、没有用过洛拉替尼时效果如何、脑转移有没有希望。
既往用过ALK-TKI后，缓解率有多高？
在所有既往接受过任意ALK-TKI治疗、可合并既往化疗的ALK阳性实体瘤患者中，奈拉达尔替尼的客观缓解率（ORR）为31%。如果把人群限定为既往接受过ALK-TKI、但未使用过洛拉替尼的患者，ORR上升到46%。
这组结果的临床含义很重要：对于已经接受过ALK靶向药治疗的患者，尤其是尚未暴露于洛拉替尼的人群，奈拉达尔替尼显示出更高的缓解概率。换句话说，这款药未来如果获批，其实际应用场景很可能与ALK靶向治疗序列密切相关。
| 研究人群 | 样本量 | 客观缓解率 ORR | 95% CI |
|---|---|---|---|
| 既往接受任意ALK-TKI治疗，可伴或不伴既往化疗的ALK阳性实体瘤 | 253 | 31%（79/253） | 26%-37% |
| 既往接受ALK-TKI治疗，但未使用过洛拉替尼 | 63 | 46%（29/63） | 33%-59% |
缓解能维持多久？
只看“缩小了多少”还不够，患者真正关心的是“能稳住多久”。在既往接受任意ALK-TKI治疗的人群中，达到缓解的患者里：
- 至少维持6个月缓解的比例为76%；
- 至少维持12个月缓解的比例为64%；
- 至少维持18个月缓解的比例为53%。
在既往未用过洛拉替尼的人群中，这几项数据分别为89%、80%、60%。这提示一个非常现实的问题：如果患者还没有走到ALK治疗序列的最末端，后续新药的缓解深度与持续时间，往往更值得期待。
| 缓解持续时间指标 | 既往任意ALK-TKI治疗 | 既往未用过洛拉替尼 |
|---|---|---|
| 缓解持续≥6个月 | 76% | 89% |
| 缓解持续≥12个月 | 64% | 80% |
| 缓解持续≥18个月 | 53% | 60% |
脑转移患者最关心的颅内疗效如何？
ALK阳性肺癌患者发生脑转移并不少见。很多时候，真正拖累生活质量和生存结局的，不是胸部病灶，而是颅内病灶控制失败。因此，评估一款ALK药，绝不能只看全身ORR，还要看它的颅内缓解率。
在44例既往未接受ALK-TKI的ALK阳性非小细胞肺癌患者中，初步ORR达到86%，其中完全缓解比例为9%。更值得注意的是，在9例存在可评估颅内病灶的患者中，颅内ORR为78%，而颅内完全缓解率为44%。
需要强调两点。第一，这部分样本量还比较小，属于早期信号，不能简单外推到所有患者。第二，尽管样本小，但对于ALK阳性肺癌而言，颅内完全缓解信号本身就很有分量，说明奈拉达尔替尼具备值得持续跟踪的中枢神经系统活性。
| 人群 | 样本量 | 指标 | 结果 |
|---|---|---|---|
| 既往未接受ALK-TKI的ALK阳性NSCLC | 44 | ORR | 86%（38/44） |
| 既往未接受ALK-TKI的ALK阳性NSCLC | 44 | 完全缓解率 | 9%（4/44） |
| 存在可评估颅内病灶 | 9 | 颅内ORR | 78%（7/9） |
| 存在可评估颅内病灶 | 9 | 颅内完全缓解率 | 44%（4/9） |
副作用重不重？居家怎么管理？
从已公布结果看，奈拉达尔替尼整体安全性被描述为耐受性较好。在656例晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中，最常见的治疗期间不良反应包括：
- 丙氨酸氨基转移酶升高：47%
- 天冬氨酸氨基转移酶升高：44%
- 便秘：28%
- 味觉异常：23%
- 外周水肿：18%
- 咳嗽：16%
- 恶心：16%
这些数据告诉患者两件事：第一，肝功能指标异常是监测重点；第二，很多不良反应虽不一定致命，但会持续影响日常生活，需要尽早干预，而不是“忍一忍”。
转氨酶升高怎么办？
如果用药后出现转氨酶升高，最重要的是按时复查肝功能，不要凭感觉判断严重程度。居家阶段可以注意：
- 避免自行叠加可能伤肝的中成药、保健品和酒精；
- 合并乙肝、脂肪肝、长期饮酒史者，复查频率通常需要更密；
- 若出现明显乏力、尿色加深、皮肤或巩膜黄染，应尽快联系医生；
- 是否需要减量、暂停或调整治疗，必须由医生依据分级决定。
便秘、恶心、味觉异常如何处理？
这些副作用看似“小问题”，但很容易影响进食、睡眠和依从性。
- 便秘：保证饮水量，在医生允许下增加膳食纤维和适度活动；若持续3天以上未缓解，需咨询是否使用缓泻药。
- 恶心：少量多餐，避免油腻和刺激性食物；若影响进食，可询问是否需要止吐药。
- 味觉异常：尝试调整食物温度、口感和烹调方式，优先保证蛋白质和总热量摄入，避免因为“吃不下”导致体重下降。
外周水肿需要警惕什么？
轻度水肿可先观察，但若短时间内体重快速增加、下肢明显肿胀、活动后气短或伴胸闷，不能只当作普通副作用处理，应及时就医排查其他问题。居家期间建议：
- 记录晨起体重和踝围变化；
- 久坐久站后适度抬高下肢；
- 不要自行使用利尿药；
- 合并心肾基础病者应提前告知医生。
奈拉达尔替尼适合哪些患者？
结合目前公开信息，未来最值得关注的人群主要有三类：
- 既往接受过ALK-TKI治疗、出现进展的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者；
- 需要兼顾颅内控制的患者，尤其是脑转移风险高或已出现颅内病灶者；
- 治疗序列尚未走到尽头的患者，特别是尚未使用过洛拉替尼的人群，公开数据提示缓解率可能更高。
但“适合”不等于可以直接替代现有标准治疗。患者是否应考虑这类新药，要综合看既往用药史、耐药模式、脑转移情况、肝功能基础、体能状态以及所在地药物可及性。
和洛拉替尼怎么衔接更关键？
很多患者容易把新药理解为“谁更新谁更好”，这并不准确。ALK阳性肺癌真正关键的是治疗序列设计。从目前公开结果看，奈拉达尔替尼在既往未使用过洛拉替尼的人群中表现更亮眼，这提示未来临床使用时，药物先后顺序可能直接影响疗效预期。
这也是为什么患者在复发或耐药后，不应只问“下一种药是什么”，而应进一步问清楚：
- 现在进展是全身进展还是寡进展？
- 主要矛盾是脑转移还是肺部、肝脏、骨病灶？
- 是否已经做了足够的病理或分子层面评估？
- 后续是继续同类序贯、联合局部治疗，还是进入临床试验？
把这些问题理顺，比盲目追逐某一个药名更重要。
已获批了吗？国内能买吗？
截至目前，奈拉达尔替尼处于向FDA递交新药上市申请阶段，公开信息显示尚未完成最终上市审批。这意味着它仍属于在研或审批中的新药，而不是已经广泛可及的常规处方药。
对中国患者来说，通常会面临几层现实问题：
- 国内是否已获批，决定了能否在常规临床路径中开具；
- 即使海外先获批，国内上市往往仍存在时间差；
- 新药上市早期，价格、供货稳定性、医院准入、医保覆盖通常都需要观察；
- 如果患者病情进展较快，很多人等不起“信息差”和“时间差”。
这正是跨境抗癌信息服务存在价值的地方：不是鼓励盲目用药，而是帮助患者更快弄清楚药物是否真实可及、适不适合自己、需要准备哪些资料、如何避免走弯路。
患者现在最该做哪几步？
如果你或家人是ALK阳性非小细胞肺癌，且已经出现耐药或脑转移担忧，当前最实用的行动顺序通常是：
- 整理既往完整治疗史，包括每一线ALK-TKI名称、起止时间、最佳疗效和进展部位；
- 准备最新影像资料，特别是脑MRI和胸腹部增强CT；
- 复核病理和分子检测结果，明确ALK融合及是否存在其他共突变信息；
- 和医生讨论当前是否属于标准方案可覆盖范围，还是需要关注临床试验或海外新药进展；
- 若涉及尚未在本地可及的新药，尽早了解合规获取路径、用药风险和随访安排。
把希望变成可执行方案
ALK阳性非小细胞肺癌并不是“无药可用”，真正困难的是在耐药后迅速找到对的下一步。奈拉达尔替尼递交上市申请，释放出的最重要信号不是“又有一款新药”，而是多线ALK治疗后的空白，正在被进一步填补。对于已经历多代ALK抑制剂治疗、尤其担心脑转移和后续选择受限的患者，这类进展值得持续跟踪。
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【参考文献】
1. Nuvalent announces submission of new drug application to FDA for neladalkib in TKI pre-treated advanced ALK-positive NSCLC. News release. Nuvalent, Inc. April 7, 2026. Accessed April 7, 2026. https://tinyurl.com/5e2wyd3e
2. Nuvalent announces positive topline pivotal data from ALKOVE-1 clinical trial of neladalkib for TKI pre-treated patients with advanced ALK-positive NSCLC. News release. Nuvalent, Inc. November 17, 2025. Accessed April 7, 2026. https://tinyurl.com/mtu8vjw5
