目前针对肺癌常见的9大靶点，只有KRAS基因尚没有靶向药物在国内获批。 真没想到，很快国内原研的药物就有好信息了。
2023年11月24日，信达生物微信号显示： IBI351（KRAS G12C抑制剂）的新药上市申请（NDA）已获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理并纳入优先审评程序，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者。
IBI351是中国首个递交NDA的KRAS G12C抑制剂。
本次 NDA获受理并纳入优先审评是基于一项在中国开展的临床II期单臂注册研究（NCT05005234）结果。
研究旨在评估IBI351单药在标准治疗失败或不耐受且携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌受试者中的安全性、耐受性和疗效。 研究结果计划在2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会 (ESMO ASIA 2023)上公布。
主要研究终点是：ORR
附：吴一龙教授（广东省人民医院）针对肺癌大事件–2022年度盘点大会中，指出2022年的三个关键词分别是分子残留病灶（molecular residual disease，MRD）、CheckMate-816和KRAS。
全球首个针对KRAS G12C靶向药物为安进公司（Amgen）开发的sotorasib（商品名Lumakras，研发代号AMG510），2021年5月29日获美国FDA宣布加速批准，用于治疗携带 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌二线及后线治疗。
本次获批，基于KRYSTAL-1研究2期注册队列，共入组116名先前接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC 患者，评估疗效和安全性。单药剂量为600mg，每日两次口服，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。
主要研究终点是客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。
研究设计：
基线特征：
研究显示ORR为43%，中位DoR为8.5个月。研究还评估了KRAZATI作为单药（每天两次，600mg）在NSCLC和其他实体瘤患者中的安全性。
最常见(≥ 25%)的不良反应是恶心、腹泻、呕吐、疲乏、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、水肿、呼吸困难和食欲减退。13%的患者因不良反应停药。
1、KRAS基因简介：
KRAS是第一个被发现的人类癌基因（oncogenne），1982年被发现，1984年KRAS基因首次在NSCLC中被描述。KRAS基因的全名叫Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog，中文翻译为“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。
KARS基因属于RAS基因家族。RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——HRAS、KRAS和NRAS。KRAS基因在胰腺癌、结肠癌、肺癌等肿瘤中均有发现。
2003年，首个肺癌靶向药物获批以来，截至2022年，将近20年时间，肺癌九大核心驱动基因EGFR、KRAS、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、NTRK1-3和HER2（也称作ERBB2），对应的靶向药物才终于集齐。截至2022年底，每个靶点均有TKI药物获得FDA/EMA或国内批准上市（部分靶药在中国未上市）。
下图 肺癌常见驱动基因突变频率及对应的靶向药物
KRAS突变是非小细胞肺癌一个重要的驱动基因，在西方人群中KRAS突变发生率达到20-30%，在亚洲人群这一发生率也达到7-10%。
中国肺腺癌中KRAS突变比例为约为8.3%。G12C最常见（33.6%），G12D（23.9%）和G12V（22.1%）
尽管将近40年的研发努力， 针对KRAS靶点不可成药，原因何在？
主要有三点，一是由于KRAS蛋白的空间结构缺乏较深的疏水口袋, 阻碍了高亲和力抑制剂的识别；二是KRAS作为GTP酶， KRAS与底物皮摩尔级别的结合亲和力是非常高的。使得直接靶向GTP口袋的核苷酸竞争抑制剂难以开发；三是KRAS蛋白表面非常平滑，除GTP结合位点外，难以找到其他小分子结合口袋。
2013年研究发现，靶向KRAS G12C上的半胱氨酸在KRAS蛋白表面形成了一个可供小分子结合的“口袋”,小分子化合物与这个“口袋”结合后能够将KRAS G12C突变体锁定在失活的构象状态下，从而为抑制KRAS突变体的活性。
该发现解决了KRAS蛋白表面缺乏与小分子结合的“口袋”问题，为直接靶向KRAS蛋白带来了希望。
2019年，安进公司科学家首次在Nature杂志上报道第一个在临床开发的KRAS(G12C)抑制剂AMG 510，并在2019 ASCO公布I期研究结果。
2020 ESMO I期研究结果更新，2020年12月，FDA授予Sotorasib突破性药物资格（BTD）。同月，安进（Amgen）公司宣布向美国FDA提交其在研KRASG12C抑制剂Sotorasib的新药申请（NDA）。
2021年5月，FDA已宣布加速批准KRASG12C抑制剂Sotorasib上市（基于CodeBreak 100研究）。
2、KRAS基因一线免疫治疗进展：
KRAS突变与肿瘤免疫原性高和炎症性微环境相关，KRAS突变TMB较高，CD8+T细胞浸润增加，免疫微环境特征为”热肿瘤”，可以从免疫治疗中获益。
多项研究一致显示对比单纯化疗KRAS突变患者从免疫治疗中获益更多，且一线治疗中免疫联合化疗的获益多于ICIs单药治疗；
结果显示，KRAS突变肺癌一线治疗中免疫联合化疗的获益多于免疫单药治疗；
K药Keynote-189也证实以上结论，
3、KRAS靶向药物联合治疗模式研发布局：
出处：Setting the Benchmark for KRASG12C-Mutated NSCLC
附：AMG510获批截图，基于CodeBreaK 100研究 (NCT03600883)，ORR为36% (95% CI: 28%, 45%) ，DoR为10个月 (range 1.3+, 11.1).
4、其他研发中的KRAS靶向药物：
出处：Modified from Dunnett-Kane et al, Cancers 2021
