对于无数三阴性乳腺癌（TNBC）患者和家属而言，每一次医学研究的进展都像是一束希望之光。三阴性乳腺癌以其独特的侵袭性和缺乏特定靶点而闻名，常常让患者和医生都感到棘手。虽然近年来PARP抑制剂在乳腺癌治疗中取得了显著成就，但对于BRCA基因野生型（非突变型）的三阴性乳腺癌患者来说，其疗效却不尽如人意，耐药性更是摆在面前的一大难题。然而，一项来自美国托莱多大学Jian-Ting Zhang教授团队的最新研究，为我们揭示了一个令人振奋的新方向：通过靶向脂肪酸合成酶（FASN），有望克服PARP抑制剂的耐药性，甚至创造出一种“人工合成致死”效应，为更广泛的三阴性乳腺癌患者带来新的治疗可能。
什么是三阴性乳腺癌（TNBC）？为何它如此难治？
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，而三阴性乳腺癌（TNBC）是其中最凶险的亚型，约占所有乳腺癌病例的10%至20%。之所以被称为“三阴性”，是因为癌细胞缺乏三种常见的受体表达：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）。这意味着针对这些受体的传统靶向治疗（如内分泌治疗和HER2靶向治疗）对TNBC无效。因此，TNBC患者的治疗选择相对有限，主要依赖化疗。尽管化疗在初期可能有效，但复发率高，预后较差，五年生存率也低于其他乳腺癌亚型。寻找新的、有效的治疗策略，一直是医学界攻克的重点。
PARP抑制剂：希望之光与耐药阴影
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂是一类重要的抗癌药物，它们通过抑制PARP酶的功能来阻止癌细胞修复受损的DNA。正常细胞有多种DNA修复途径，而癌细胞往往依赖PARP进行修复。特别是对于携带BRCA1或BRCA2基因突变的癌细胞，由于其同源重组修复（HRR）途径本身就有缺陷，当PARP被抑制时，癌细胞无法有效修复DNA双链断裂，最终导致细胞死亡，这被称为“合成致死”效应。奥拉帕利（点击查看购买渠道与价格）等PARP抑制剂已在BRCA突变的乳腺癌、卵巢癌等多种癌症中获批使用，取得了显著疗效。然而，对于BRCA基因野生型（非突变型）的三阴性乳腺癌患者，PARP抑制剂的疗效却不理想，且容易产生耐药性，这限制了其在更广泛TNBC人群中的应用。
脂肪酸合成酶（FASN）：癌细胞的“能量工厂”
脂肪酸合成酶（FASN）是一种在细胞内负责合成脂肪酸的关键酶。正常情况下，FASN在人体内的表达水平较低。然而，在许多癌细胞中，包括三阴性乳腺癌细胞，FASN的表达水平会显著升高。癌细胞利用FASN合成大量脂肪酸，这些脂肪酸不仅是细胞膜的重要组成部分，更是癌细胞快速增殖、生长和存活所需的“能量工厂”。因此，FASN被认为是潜在的抗癌靶点。抑制FASN，就相当于切断了癌细胞的“能量供应”，使其难以生存。
Jian-Ting Zhang教授团队的突破性发现：FASN与PARP抑制剂耐药的关联
Jian-Ting Zhang教授团队的这项研究，正是围绕FASN与PARP抑制剂耐药性之间的复杂关系展开。他们发现，FASN不仅与癌细胞的生长密切相关，还会上调PARP的表达，这可能解释了为何FASN高表达的癌细胞对PARP抑制剂更容易产生耐药。更令人惊喜的是，他们发现一种常见的质子泵抑制剂（PPIs）——兰索拉唑及其代谢物5-羟基兰索拉唑硫化物（5HLS）——可以通过抑制FASN来降低PARP1的表达。质子泵抑制剂通常用于治疗胃酸过多，但这项研究揭示了它们在抗癌领域的潜在新用途。
研究假设：PPIs联用PARP抑制剂，有望创造“人工合成致死”
基于上述发现，研究团队提出了一个大胆的假设：如果能用PPIs来抑制FASN，进而降低PARP1的表达并影响DNA损伤修复，那么PPIs与PARP抑制剂联用，就有可能在BRCA野生型TNBC细胞中诱导一种“人工合成致死”效应。这意味着，即使患者没有BRCA基因突变，也能通过这种联合疗法，让癌细胞像BRCA突变细胞一样对PARP抑制剂敏感，从而扩大PARP抑制剂的适用范围，为更多TNBC患者带来希望。
实验证据：FASN抑制剂与PARP抑制剂的协同作用
为了验证这一假设，研究团队进行了一系列严谨的实验：
- FASN表达与PARP抑制剂敏感性：他们首先在三阴性乳腺癌细胞系中，通过稳定过表达或敲低FASN来观察细胞对PARP抑制剂他拉唑帕尼的反应。结果显示，FASN过表达的细胞对他拉唑帕尼表现出明显的耐药性，而敲低FASN的细胞则几乎没有耐药性。这有力地证明了FASN的表达水平和活性直接影响癌细胞对他拉唑帕尼的敏感性。
- 联合用药的协同效应：进一步的联合用药实验表明，5HLS与奥拉帕利或他拉唑帕尼联用时，均能显著增强PARP抑制剂对癌细胞的杀伤效果。即使是兰索拉唑的母体化合物，也观察到了类似的效果。这说明，通过抑制FASN，兰索拉唑及其代谢物能够使三阴性乳腺癌细胞对PARP抑制剂更加敏感，并产生强大的协同抗癌作用。
- 机制深入解析：研究还发现，FASN与PARP1的表达水平不仅影响细胞对单一药物的敏感性，也调控着FASN抑制剂与PARP抑制剂之间的协同效应。此外，5HLS与他拉唑帕尼联合使用，能够协同抑制非同源末端连接（NHEJ）修复活性，导致DNA损伤在癌细胞内大量积累，最终诱导癌细胞凋亡。更深层次的机制研究揭示，FASN通过一种棕榈酸依赖的方式调控BRCA1的表达与活化。而PARP抑制剂对FASN表达/功能的抑制，恰恰能在BRCA1野生型TNBC细胞中创造出这种“人工合成致死”效应。
- 体内实验验证：这些令人鼓舞的体外实验结果，在动物体内实验中也得到了验证，进一步增强了这项研究的临床转化潜力。
图1 PPI与PARPi联合使用的协同作用模型（原文中Figure 7）
这项研究对三阴性乳腺癌患者意味着什么？
这项研究为三阴性乳腺癌的治疗带来了新的希望。它不仅深入揭示了FASN在BRCA1野生型TNBC中的调控机制，更重要的是，提出了一种全新的治疗策略：以质子泵抑制剂（如兰索拉唑及其代谢物）靶向FASN，联合PARP抑制剂。这意味着：
- 克服耐药性：对于那些对PARP抑制剂产生耐药性的三阴性乳腺癌患者，这种联合疗法可能提供一种克服耐药的新途径。
- 扩大适用人群：对于BRCA基因野生型的三阴性乳腺癌患者，他们原本可能无法从PARP抑制剂中获益，但这项研究有望通过“人工合成致死”效应，使他们也能受益于这类药物。
- 老药新用：兰索拉唑作为一种已广泛使用的药物，其安全性相对明确，如果能在抗癌领域发挥作用，将大大缩短新药研发的周期和成本。
当然，目前这项研究仍处于实验室和动物实验阶段，距离真正应用于临床还需要进行大规模的人体临床试验来验证其有效性和安全性。但它无疑为三阴性乳腺癌的治疗打开了一扇新的大门，为患者带来了新的希望。
PARP抑制剂的常见副作用及管理
虽然上述联合疗法尚在研究中，但PARP抑制剂如奥拉帕利在临床上已广泛使用。了解其常见副作用及管理对患者至关重要：
- 骨髓抑制：可能导致贫血、白细胞减少和血小板减少，表现为疲劳、感染风险增加和出血倾向。医生会定期监测血常规，必要时可能需要输血或使用升白细胞药物。
- 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻或便秘是常见症状。可以通过调整饮食、少量多餐、服用止吐药或止泻药来缓解。
- 疲劳：是PARP抑制剂最常见的副作用之一。患者应注意休息，保持适度活动，并与医生沟通以排除其他原因。
- 其他：如头痛、味觉改变、关节肌肉疼痛等。
在未来的临床试验中，兰索拉唑与PARP抑制剂的联合使用可能会带来新的副作用谱，或加重现有副作用。因此，患者在接受任何治疗时，都应密切关注身体变化，并及时与医生沟通，以便医生根据情况调整治疗方案或进行对症处理。MedFind始终关注最新的医学进展，并致力于为患者提供最前沿的治疗信息和支持。
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这项关于FASN靶向治疗三阴性乳腺癌PARP抑制剂耐药的研究，虽然仍处于早期阶段，但无疑为我们描绘了一个充满希望的未来。MedFind将持续关注这项研究的进展，并及时为您带来最新的临床试验信息和可能的治疗方案。如果您对三阴性乳腺癌的治疗、PARP抑制剂或其他抗癌药物有任何疑问，或者希望了解更多关于海外购药和AI辅助问诊的信息，请随时联系MedFind。我们专业的团队将为您提供温暖、客观、坚定的支持，与您一同对抗病魔，重燃生命希望！
