食管鳞状细胞癌（ESCC）是全球范围内，尤其是在中国，发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）为ESCC患者带来了新的治疗希望。然而，免疫治疗的有效率并非对所有患者都理想，耐药和无效反应仍然是限制其临床应用的主要挑战。因此，寻找能够精准预测疗效、指导个体化治疗的生物标志物，成为提高ESCC免疫治疗成功率的关键。
本文将深度解读重庆大学Gui-Xue Wang/Zhi-Qiang Wang教授团队发表的最新研究成果。该研究首次揭示了黏着斑蛋白Leupaxin（LPXN）在ESCC中的重要作用，证实LPXN不仅与不良预后相关，更重要的是，它通过调控PD-L1的表达，成为预测ESCC患者免疫治疗疗效的潜在关键生物标志物。这一发现为ESCC的精准治疗提供了新的思路，对于正在寻求药物信息、治疗方案解读的患者及其家属具有重要的参考价值。
一、食管鳞癌（ESCC）治疗现状与免疫治疗的挑战
1. ESCC的严峻挑战
食管癌主要分为食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）。在中国，ESCC占食管癌的绝大多数。由于早期症状不明显，许多患者确诊时已处于中晚期，导致预后较差。传统的治疗手段包括手术、放疗和化疗。近年来，免疫治疗的出现，特别是针对PD-1/PD-L1通路的阻断，显著改善了部分晚期ESCC患者的生存期。
2. 免疫治疗的局限性与生物标志物的需求
免疫检查点抑制剂通过解除肿瘤对免疫系统的“刹车”（如PD-1与PD-L1的结合），重新激活T细胞对肿瘤的杀伤作用。然而，只有一部分患者能够从免疫治疗中获益，这被称为“响应者”。对于非响应者而言，不仅错失了宝贵的治疗时间，还可能承受药物副作用和高昂的治疗费用。
目前，PD-L1表达水平是临床上最常用的预测免疫治疗疗效的生物标志物。然而，PD-L1检测存在诸多挑战：
- 异质性： PD-L1表达在肿瘤内部和不同转移灶之间存在差异。
- 动态变化： 表达水平可能随治疗进程或微环境变化而改变。
- 预测效力不足： 即使PD-L1高表达，仍有部分患者无效；而部分PD-L1低表达或阴性的患者却能获益。
因此，临床迫切需要更可靠、更精准的生物标志物来辅助医生筛选出最有可能从免疫治疗中获益的ESCC患者。
二、LPXN：食管鳞癌中的潜在“双面”角色
LPXN（Leupaxin）是一种黏着斑蛋白，此前已被发现在多种癌症中参与促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。然而，它在ESCC中的具体作用，以及它是否参与免疫调节，一直是一个未解之谜。
1. LPXN的高表达与不良预后
Wang教授团队的研究首先通过大规模的生物信息学数据库（如GEPIA和UALCAN）分析，结合临床ESCC标本的验证，证实了以下关键发现：
- 高表达： LPXN在ESCC肿瘤组织中的表达水平显著高于正常食管组织。
- 预后关联： LPXN高表达的ESCC患者，其总体生存率（OS）明显低于低表达患者，提示LPXN是ESCC不良预后的独立风险因素。
这些结果表明，LPXN在ESCC的发生和发展过程中扮演着“促癌”的角色。
2. 功能实验揭示LPXN促进肿瘤恶性行为
为了探究LPXN的具体功能，研究人员在ESCC细胞系（KYSE-150）中进行了LPXN基因敲低实验。结果清晰地显示，抑制LPXN的表达能够显著：
- 抑制增殖： 细胞的生长速度和克隆形成能力明显下降。
- 抑制迁移与侵袭： 细胞的运动能力和穿透能力减弱。
- 诱导凋亡： 促进肿瘤细胞程序性死亡，并阻滞细胞周期进程。
这些体外实验结果进一步印证了LPXN是ESCC恶性进展的重要驱动因素。
三、LPXN调控PD-L1的分子机制与临床验证
研究最引人注目的部分在于揭示了LPXN与免疫微环境之间的联系，特别是与免疫检查点分子PD-L1的关联。
1. 生物信息学提示免疫调控功能
通过对LPXN共表达基因进行功能富集分析，研究人员发现LPXN与多个免疫相关通路高度相关，包括：
- 免疫受体活性、免疫突触及T细胞激活过程。
- Th1/Th2细胞分化、T细胞受体信号通路。
- PD-L1/PD-1检查点通路。
这强烈暗示LPXN不仅影响肿瘤细胞本身，还可能通过影响免疫逃逸机制来促进肿瘤发展。
2. LPXN与PD-L1的关联性
通过相关性分析和分子实验，研究证实了LPXN与PD-1及PD-L1的表达呈显著正相关。在ESCC细胞中敲低LPXN后，PD-L1的蛋白表达水平也随之显著下调。这一机制上的发现至关重要：LPXN可能通过上调PD-L1的表达，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和杀伤。
图1 LPXN促进食管鳞状细胞癌的发生发展，其表达水平与免疫治疗疗效具有临床相关性
3. 临床样本验证：LPXN/PD-L1共高表达预测疗效
为了将实验室发现转化为临床指导，研究团队前瞻性收集了22例接受免疫治疗的ESCC患者样本进行验证。
结果显示了一个关键的临床预测模式：
- 对免疫治疗（PD-1抑制剂）有效的患者（响应者），其肿瘤组织中LPXN和PD-L1的mRNA和蛋白表达水平均显著高于治疗无效的患者（非响应者）。
这一结论看似与LPXN作为“促癌因子”的身份略有矛盾，但从免疫治疗的作用机制来看，这恰恰是合理的：
- LPXN高表达导致肿瘤恶性程度高，同时上调了PD-L1。
- 高水平的PD-L1意味着肿瘤正在使用强大的“免疫刹车”机制进行免疫逃逸。
- 当使用PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等）时，这种强大的“刹车”被解除，免疫系统得以重新攻击肿瘤。
- 因此，LPXN和PD-L1的共高表达，可能代表着肿瘤对免疫系统的依赖性更高，一旦检查点被阻断，疗效反而更显著。
简而言之，LPXN/PD-L1共高表达的患者，更有可能成为免疫治疗的“超级响应者”。
四、LPXN作为ESCC免疫治疗生物标志物的临床意义
这项研究的发现为ESCC的个体化治疗提供了重要的临床指导价值，尤其是在免疫治疗的筛选阶段。
1. 优化患者筛选策略
目前，单纯依赖PD-L1表达来预测ESCC免疫治疗疗效的准确性有限。如果将LPXN的表达水平纳入考虑，特别是评估LPXN和PD-L1的共表达状态，医生可以更精准地识别出那些最有可能从PD-1抑制剂中获益的患者群体。
对于LPXN/PD-L1共高表达的患者，应优先考虑免疫检查点抑制剂治疗，以期获得最佳的临床反应率和生存获益。
2. 潜在的治疗新靶点
研究证实LPXN促进ESCC的恶性进展，并调控PD-L1。这提示LPXN本身可能成为ESCC治疗的新靶点。未来，如果能开发出针对LPXN的小分子抑制剂或抗体，理论上可以通过双重机制抗癌：
- 直接抑制肿瘤细胞的增殖和转移。
- 间接降低PD-L1表达，削弱肿瘤的免疫逃逸能力。
如果将LPXN抑制剂与PD-1抑制剂联合使用，有望克服部分患者的免疫耐药问题，进一步提高免疫治疗的深度和持久性。
3. 推动精准医学发展
随着癌症治疗进入精准医学时代，对肿瘤分子特征的深入了解至关重要。LPXN的研究成果，是ESCC领域精准医学研究的重要一步。它强调了在评估免疫治疗时，不仅要看免疫检查点本身，还要关注调控这些检查点表达的“上游”分子，如LPXN。
对于患者而言，了解自身的分子标志物状态，是制定最佳治疗方案的基础。如果您对复杂的医学报告或治疗方案存在疑问，可以考虑使用AI 辅助问诊服务，获取更清晰的解读和建议。
五、ESCC患者如何利用最新的生物标志物信息？
面对不断更新的临床研究和治疗方案，ESCC患者及其家属应积极与主治医生沟通，了解自身的分子病理特征。
1. 积极进行分子检测
除了常规的PD-L1检测外，患者可以与医生讨论是否可以进行更广泛的分子标志物检测，包括LPXN等新兴的预测因子。虽然LPXN目前尚未成为标准临床检测项目，但了解其研究进展有助于患者在参与临床试验或寻求前沿治疗时做出更明智的决策。
2. 关注治疗方案的个性化
基于生物标志物的检测结果，治疗方案应实现高度个性化。例如，对于LPXN/PD-L1共高表达的患者，应坚定地选择免疫治疗；而对于生物标志物阴性或低表达的患者，则可能需要考虑联合治疗（如免疫联合化疗/放疗）或寻求新的靶向治疗方案。
3. 了解国际前沿药物的可及性
许多最新的抗癌药物和治疗方案往往首先在欧美或日本获批。对于需要获取国际前沿抗癌药物的患者，了解合规的抗癌药品代购与国际直邮服务渠道，可以帮助患者及时获得所需的治疗药物，确保治疗的连续性。
总结与展望
Wang教授团队的这项研究为ESCC免疫治疗领域带来了令人鼓舞的新发现。LPXN不仅被确认为ESCC的促癌因子和不良预后标志物，更重要的是，它通过调控PD-L1，成为预测PD-1抑制剂疗效的有力生物标志物。这一研究成果有望推动ESCC免疫治疗的精准化进程，帮助临床医生更准确地筛选出免疫治疗的优势人群，避免无效治疗，从而最大化患者的生存获益。
未来，我们期待更多关于LPXN调控机制的深入研究，以及基于LPXN靶点的创新药物开发，为ESCC患者提供更有效、更个性化的治疗策略。
