骨髓纤维化（Myelofibrosis, MF）是一种罕见的慢性骨髓增殖性肿瘤，其特征是骨髓中纤维组织异常增生，导致造血功能受损，常伴有脾脏肿大、贫血、疲劳、盗汗和体重减轻等症状。这种疾病不仅严重影响患者的生活质量，还可能进展为急性髓系白血病，预后较差。尽管目前已有JAK抑制剂是骨髓纤维化治疗的重要基石，但仍有部分患者对现有疗法无应答或产生耐药。在这一背景下，新型II型JAK2抑制剂AJ1-11095的出现，为骨髓纤维化患者带来了新的希望。近日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予AJ1-11095孤儿药资格认定，标志着其在骨髓纤维化治疗领域迈出了重要一步。
骨髓纤维化：疾病机制与现有治疗困境
骨髓纤维化是骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative Neoplasms, MPNs）的一种，全球发病率约为每10万人中0.5至1.5例，多见于老年人群。其病理生理学核心在于造血干细胞的克隆性增殖和骨髓微环境的异常改变。在大多数骨髓纤维化患者中，都可检测到JAK2（特别是JAK2V617F）、CALR或MPL基因的驱动突变。这些突变导致JAK/STAT信号通路持续异常激活，进而促进骨髓细胞的过度增殖、细胞因子释放异常以及骨髓基质细胞的活化，最终导致骨髓纤维化、髓外造血和脾脏肿大等一系列临床表现。
骨髓纤维化患者的症状负担沉重，包括严重的疲劳、体重减轻、盗汗、瘙痒以及因脾脏肿大引起的腹部不适。疾病进展可能导致严重的贫血、血小板减少或白细胞异常，甚至有10%至20%的患者会进展为更具侵袭性的急性髓系白血病（AML），预后极差。
目前，JAK抑制剂，如Ruxolitinib（商品名：Jakafi），是骨髓纤维化治疗的标准疗法，尤其在改善脾脏肿大和全身症状方面取得了显著成效。然而，Ruxolitinib作为I型JAK抑制剂，主要通过竞争性结合JAK2激酶的ATP结合位点，抑制其活性构象。尽管疗效显著，但仍有相当一部分患者在治疗过程中出现原发性耐药或继发性耐药，或因药物毒性（如血细胞减少）而无法维持有效剂量。对于这些对现有JAK抑制剂治疗失败的患者，临床上迫切需要作用机制更独特、能克服耐药的新型创新疗法。这种未被满足的巨大临床需求，正是AJ1-11095研发的动力。
AJ1-11095：创新II型JAK2抑制剂的独特作用机制
AJ1-11095作为一种新型的II型JAK2抑制剂，其作用机制与传统的I型JAK抑制剂存在显著差异。I型JAK抑制剂通常结合JAK2激酶的活化构象，而II型JAK2抑制剂则能够结合JAK2激酶的非活化构象。这种独特的结合模式使其在克服I型JAK2抑制剂耐药方面具有潜在优势。
具体来说，当JAK2激酶发生某些突变或在长期I型抑制剂压力下，其构象可能发生改变，导致I型抑制剂无法有效结合。而II型抑制剂通过结合不同的构象状态，能够绕过这些耐药机制，重新有效抑制JAK/STAT信号通路。临床前研究数据显示，AJ1-11095在多种骨髓增殖性肿瘤模型中展现出优于Ruxolitinib的疗效。特别是在对Ruxolitinib持续存在耐药的JAK2突变细胞中，AJ1-11095能够恢复JAK/STAT信号通路的抑制作用，这有力支持了其能够克服I型JAK2抑制剂介导的耐药机制的假设。这意味着，对于那些对Ruxolitinib等I型JAK2抑制剂治疗效果不佳或产生耐药的骨髓纤维化患者，AJ1-11095有望提供一种全新的治疗选择。
FDA孤儿药认定：加速AJ1-11095惠及罕见病患者
美国FDA授予AJ1-11095孤儿药资格认定，是其临床开发进程中的一个重要里程碑。孤儿药认定旨在鼓励制药公司开发治疗罕见疾病的药物，这些疾病影响的患者数量相对较少（在美国通常指患病人数少于20万）。骨髓纤维化作为一种罕见病，其治疗选择有限，因此孤儿药认定对于加速新药研发至关重要。
获得孤儿药认定意味着该药物在研发、审批和市场推广方面将获得一系列激励措施，包括：
- 市场独占期：药物获批上市后，通常享有7年的市场独占期，以弥补研发投入。
- 税收抵免：临床试验费用可获得高达50%的税收抵免。
- 免除部分申请费用：可免除新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）的费用。
- FDA的指导与支持：在药物开发过程中，FDA会提供更积极的指导和协助，包括协议援助和快速通道审批。
这一认定不仅凸显了骨髓纤维化治疗领域对创新疗法的迫切需求，也为AJ1-11095的后续临床开发和最终上市提供了有力支持，有望加速其惠及患者的进程，为全球数以万计的骨髓纤维化患者带来福音。
AJ1-11095 I期临床试验：为耐药骨髓纤维化患者带来新希望
目前，AJ1-11095正在一项I期、非随机、多中心、开放标签的临床试验（NCT06343805）中进行评估，旨在探索其在原发性或继发性骨髓纤维化患者中的安全性、耐受性和初步疗效。这项“首次人体”试验的受试者是曾接受至少一种I型JAK2抑制剂治疗但未获得应答或失去应答的患者，这正是临床上最需要新治疗方案的群体。
严格的入组标准确保研究的精准性：
- 患者年龄：需年满18周岁。
- 疾病诊断：明确诊断为原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症后骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症后骨髓纤维化（PET-MF）。这些都是骨髓增殖性肿瘤的不同亚型，均可能发展为骨髓纤维化。
- 疾病风险：根据动态国际预后评分系统（DIPSS），风险等级需为中危-2或高危。DIPSS是评估骨髓纤维化患者预后的重要工具，高风险患者预后更差，更需要积极治疗。
- 原始细胞比例：无论JAK2突变状态如何，骨髓中原始细胞比例至少10%。
- 脾脏肿大：估计脾脏体积至少450 cm³。脾脏肿大是骨髓纤维化的典型特征，也是评估治疗效果的重要指标。
- 体力状态：ECOG体力状态评分≤3。ECOG评分反映患者的日常活动能力，确保患者能够承受临床试验。
- 症状负担：骨髓纤维化症状评估表（MFSAF）版本4.0总症状评分（TSS）≥10，或7项MFSAF评估症状中至少有2项评分≥3。MFSAF是评估患者症状严重程度的标准化工具，确保入组患者有明显的症状改善需求。
该研究采用3+3序贯剂量递增设计，即在确定安全剂量范围后，逐步增加剂量，以找到最大耐受剂量（MTD）。随后进入扩展阶段，以进一步评估药物在特定剂量下的安全性和初步疗效。AJ1-11095将通过口服方式给药，方便患者使用。
主要研究终点聚焦于药物的安全性，包括治疗期间出现的不良事件发生率、剂量限制性毒性，以及确定最大耐受剂量（MTD）和/或推荐的II期临床试验剂量。这些是任何新药开发初期最关键的评估指标。
次要研究终点则侧重于初步疗效评估，包括基于TSS的临床应答（症状改善）、脾脏体积评估、脾脏长度评估和脾脏大小改善。此外，药代动力学（PK）指标也将作为次要终点进行评估，以了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况。这项I期临床试验的顺利进行，将为AJ1-11095后续的II/III期临床研究提供关键数据，并有望为那些面临治疗困境的骨髓纤维化患者带来新的希望。
临床前研究成果：AJ1-11095卓越疗效的坚实证据
在2025年美国血液学会（ASH）年会上公布的额外临床前数据显示，AJ1-11095在多个具有高度临床相关性的模型中展现出优于Ruxolitinib的显著疗效，为后续临床开发提供了坚实的科学依据：
- JAK2VF敲入竞争性移植模型：这一模型能够模拟JAK2V617F突变在骨髓纤维化发病机制中的作用。AJ1-11095在该模型中表现出色，不仅显著改善了血液学参数（如血红蛋白水平、白细胞和血小板计数），还显著减轻了脾脏重量（脾脏肿大是骨髓纤维化的主要特征之一）。更重要的是，研究观察到AJ1-11095能够显著降低外周血、脾脏和骨髓中的突变等位基因负荷。突变等位基因负荷的降低被认为是疾病修饰的重要指标，预示着药物可能从根本上改善疾病进程。值得注意的是，在最初接受Ruxolitinib治疗后转用AJ1-11095的动物模型中，也观察到突变等位基因负荷的显著降低，这进一步证实了AJ1-11095在I型JAK2抑制剂治疗后仍能有效降低突变负荷的潜力，对于耐药患者具有重要意义。
- hMPLW515L骨髓纤维化模型：MPL基因突变是导致骨髓纤维化的另一个重要驱动因素。AJ1-11095在该模型中同样表现出优于Ruxolitinib的疗效，包括改善血液学参数和脾脏重量。此外，研究还发现AJ1-11095显著减少了骨髓纤维化程度和促纤维化细胞因子水平。骨髓纤维化是疾病的核心病理特征，减少纤维化意味着可能逆转或延缓疾病进展，而促纤维化细胞因子是导致纤维化的关键介质。这些结果表明AJ1-11095不仅能控制症状，还可能对疾病的根本病理过程产生积极影响。
这些强有力的临床前数据是推动AJ1-11095进入临床研究的关键驱动力，预示着其作为一种差异化治疗选择，有望解决对I型JAK2抑制剂耐药的骨髓纤维化患者的未满足需求。
骨髓纤维化治疗的未来展望与患者用药选择
AJ1-11095获得FDA孤儿药认定，并在一期临床试验中取得积极进展，无疑为骨髓纤维化患者群体带来了新的希望。对于那些对现有JAK抑制剂治疗效果不佳或产生耐药的患者而言，AJ1-11095独特的II型JAK2抑制机制，使其有望成为突破治疗瓶颈的关键。这种创新疗法不仅可能改善患者的症状和生活质量，更有潜力改变疾病的自然进程。
随着全球范围内对罕见病治疗的关注度不断提升，以及新药研发技术的进步，骨髓纤维化治疗领域正迎来前所未有的发展机遇。我们期待AJ1-11095能够尽快完成后续试验，并最终获批上市，为全球骨髓纤维化患者提供更有效、更持久的治疗选择。
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