Sacituzumab Govitecan (Trodelvy)在HR+/HER2-转移性乳腺癌治疗中的地位与最新研究挑战
在乳腺癌的治疗领域，尤其是针对激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）转移性乳腺癌（mBC），药物研发的每一步进展都备受关注。Sacituzumab govitecan（商品名：Trodelvy）作为一种创新的抗体偶联药物（ADC），已在多项临床研究中展现出其治疗潜力。它通过靶向肿瘤细胞表面高表达的Trop-2蛋白，将化疗药物精准递送至癌细胞内部，从而在减少全身毒性的同时提高治疗效果。基于III期TROPiCS-02研究的积极结果，Sacituzumab govitecan已被确立为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者在接受内分泌治疗和化疗后的一个重要标准治疗选择。
然而，医学研究的脚步从未停止。近期，一项名为ASCENT-07的III期临床研究公布了其最新结果，旨在评估Sacituzumab govitecan在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中作为一线化疗后的疗效，与传统化疗方案进行比较。这项研究的结果为临床实践带来了新的思考，尤其是在无进展生存期（PFS）这一主要终点上，ASCENT-07研究未能达到统计学显著性。本文将对ASCENT-07研究的设计、关键发现、安全性数据进行深度解析，并探讨这些结果对于HR+/HER2-转移性乳腺癌患者用药选择的临床意义。
Sacituzumab Govitecan (Trodelvy)作用机制解析
Sacituzumab govitecan是一种靶向Trop-2的抗体偶联药物（ADC）。它由三部分组成：
- 靶向抗体：一种人源化单克隆抗体，能够特异性结合肿瘤细胞表面高表达的Trop-2蛋白。Trop-2（滋养层细胞表面糖蛋白2）在多种实体瘤（包括乳腺癌）中普遍高表达，是理想的治疗靶点。
- 连接子（Linker）：将抗体与化疗药物连接起来的化学结构，设计为在进入肿瘤细胞后能够被特异性酶裂解，释放出细胞毒性药物。
- 细胞毒性药物：SN-38，是伊立替康（irinotecan）的活性代谢产物，一种拓扑异构酶I抑制剂，能够有效杀伤肿瘤细胞。
通过这种“导弹式”的精准打击，Sacituzumab govitecan能够将高剂量的化疗药物直接输送到肿瘤细胞内部，从而在提高抗肿瘤活性的同时，最大限度地减少对健康组织的损伤，降低全身性化疗的副作用。
ASCENT-07研究设计：探索一线治疗潜力
ASCENT-07研究（NCT05840211）是一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在比较Sacituzumab govitecan与医生选择的标准化疗方案在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。
研究背景与目标
该研究的目的是评估Sacituzumab govitecan作为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者在接受内分泌治疗失败后，且符合一线化疗指征时的治疗效果。在既往研究（如TROPiCS-02）中，Sacituzumab govitecan已证明其在更晚线治疗中的优势，而ASCENT-07则进一步探索其在相对早期治疗阶段的潜力。
患者入组标准
研究共纳入了690名患者，其主要入组标准包括：
- 确诊为局部晚期不可切除或转移性HR+/HER2-乳腺癌（免疫组化HER2评分为0、1+、2+且FISH阴性）。
- 无既往化疗史。
- 可测量病灶。
- 既往接受过2线或以上内分泌治疗（无论是否联合靶向治疗）后疾病进展；或从开始一线内分泌治疗（无论是否联合CDK4/6抑制剂）起6个月内疾病进展；或从开始内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂起24个月内复发，且不再适合进一步内分泌治疗。
研究分组与治疗方案
患者被随机分配（2:1）至以下两个治疗组：
- Sacituzumab govitecan组 (n = 456)：接受静脉注射Sacituzumab govitecan 10 mg/kg，在每21天周期的第1天和第8天给药。
- 化疗组 (n = 234)：由医生根据患者情况选择以下任一化疗药物：卡培他滨（Capecitabine）、紫杉醇（Paclitaxel）或白蛋白紫杉醇（Nab-paclitaxel）。
主要与次要研究终点
- 主要终点：由盲法独立中央评估（BICR）的无进展生存期（PFS）。
- 次要终点：总生存期（OS）、由BICR评估的客观缓解率（ORR）以及生活质量（QoL）。
ASCENT-07研究结果：PFS未达统计学显著性，OS呈现早期积极趋势
ASCENT-07研究的最新数据在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布，揭示了Sacituzumab govitecan在HR+/HER2-转移性乳腺癌一线治疗中的表现。
主要终点PFS结果分析
- BICR评估的PFS：Sacituzumab govitecan组的中位PFS为8.3个月（95% CI, 8.1-10.3），而化疗组为8.3个月（95% CI, 6.9-10.0）。两组之间的风险比（HR）为0.85（95% CI, 0.69-1.05），p值为0.130，未达到统计学显著性。这意味着根据独立中央评估，Sacituzumab govitecan在该特定治疗背景下，未能显著延长患者的无进展生存期。
- 研究者评估的PFS：然而，由研究者评估的中位PFS结果则有所不同。Sacituzumab govitecan组为8.4个月（95% CI, 8.2-9.7），化疗组为6.4个月（95% CI, 6.0-8.1）。风险比为0.78（95% CI, 0.64-0.93），p值为0.008，达到了统计学显著性。这种差异可能反映了评估标准或方法上的细微差别，但独立中央评估通常被认为是更客观和可靠的。
次要终点OS结果分析
在主要分析时，总生存期（OS）数据尚不成熟，成熟度为27%。
- OS趋势：Sacituzumab govitecan组的中位OS尚未达到（NR; 95% CI, NR-NR），而化疗组的中位OS也未达到（NR; 19.7-NR）。尽管数据不成熟，但观察到有利于Sacituzumab govitecan的早期OS趋势（HR, 0.72; 95% CI, 0.54-0.97; p = .029）。
- 交叉用药影响：值得注意的是，化疗组中有61%的患者在治疗中止后接受了Sacituzumab govitecan治疗。这种高比例的交叉用药可能会稀释两组之间OS的差异，使得Sacituzumab govitecan的真实OS优势难以完全体现。
研究者结论与解读
主要研究作者Komal Jhaveri博士指出，ASCENT-07研究在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中，Sacituzumab govitecan作为一线化疗后的治疗，其PFS主要终点（由BICR评估）未达到统计学显著性。尽管如此，研究者也强调，OS数据虽不成熟，但已观察到有利于Sacituzumab govitecan的早期积极趋势。
安全性概览：Sacituzumab Govitecan的耐受性考量
安全性是任何新药评估的关键组成部分。ASCENT-07研究详细记录了两组患者的治疗期间不良事件（TEAEs）和治疗相关不良事件（TRAEs）。
- 任何TEAEs：Sacituzumab govitecan组的发生率超过99%，化疗组为97%。
- 3级或以上TEAEs：Sacituzumab govitecan组为72%，化疗组为48%。
- 导致停药的TEAEs：Sacituzumab govitecan组为3%，化疗组为7%。
- 导致剂量中断的TEAEs：Sacituzumab govitecan组为75%，化疗组为46%。
- 导致剂量减少的TEAEs：Sacituzumab govitecan组为39%，化疗组为38%。
- 导致死亡的TEAEs：两组均为2%。
在治疗相关不良事件（TRAEs）方面：
- 任何TRAEs：Sacituzumab govitecan组发生率超过99%，化疗组为93%。
- 3级或以上TRAEs：Sacituzumab govitecan组为68%，化疗组为37%。
- 治疗相关严重不良事件（SAEs）：Sacituzumab govitecan组为16%，化疗组为5%。
- 导致死亡的TRAEs：两组均为1%。
从数据可以看出，Sacituzumab govitecan组的总体不良事件发生率和3级及以上不良事件发生率高于化疗组。这可能与其更强的细胞毒性作用相关。然而，导致治疗停药的比例在Sacituzumab govitecan组反而更低，这可能表明尽管不良事件发生率高，但多数可通过剂量调整或对症支持治疗进行管理。常见的副作用包括骨髓抑制（如中性粒细胞减少）、腹泻、恶心、疲劳等，这些在ADC药物中较为常见。
Sacituzumab Govitecan (Trodelvy)的临床意义与患者用药选择
尽管ASCENT-07研究在PFS主要终点上未达统计学显著性，但这并不意味着Sacituzumab govitecan在HR+/HER2-转移性乳腺癌治疗中失去了价值。理解这项研究结果的临床意义，对于患者和医生做出明智的治疗决策至关重要。
现有地位的重申
Jhaveri博士在总结中明确指出：“基于III期TROPiCS-02研究，Sacituzumab govitecan仍然是HR+/HER2-转移性乳腺癌患者在接受既往内分泌治疗和化疗后的标准治疗选择。” 这项声明强调了ASCENT-07研究结果并未改变Sacituzumab govitecan在晚线治疗中的既定地位。
对一线治疗探索的理解
ASCENT-07研究是对Sacituzumab govitecan在更早期治疗阶段（一线化疗后）潜力的一次探索。PFS主要终点未达标，可能受到多种因素影响，包括研究设计、患者选择、对照组化疗方案的有效性以及交叉用药等。然而，OS数据的早期积极趋势提示，Sacituzumab govitecan仍可能为患者带来生存获益，这需要更长时间的随访和更成熟的数据来证实。
个体化治疗的重要性
乳腺癌的治疗日益走向个体化。对于HR+/HER2-转移性乳腺癌患者而言，治疗方案的选择需要综合考虑疾病进展情况、既往治疗史、患者的身体状况、不良反应耐受性以及药物的可及性等多种因素。患者应与主治医生进行充分沟通，了解所有可行的治疗方案及其潜在的益处和风险。
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总结与展望
ASCENT-07研究为Sacituzumab govitecan在HR+/HER2-转移性乳腺癌一线治疗中的应用提供了宝贵的数据。尽管PFS主要终点未达统计学显著性，但OS的早期积极趋势以及Sacituzumab govitecan在晚线治疗中已确立的疗效，都表明其在乳腺癌治疗中仍扮演着重要角色。
未来，随着更多临床研究的深入，我们期待能更清晰地界定Sacituzumab govitecan的最佳应用时机和适用人群，从而为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者带来更多生存希望和更好的生活质量。持续关注最新的临床研究进展，并与医生密切合作，是患者获得最佳治疗效果的关键。
