乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中激素受体阳性（HR+）和HER2阳性（HER2+）亚型，即HR+/HER2+乳腺癌，因其独特的生物学特性，在治疗上兼具内分泌治疗和HER2靶向治疗的需求。对于早期HR+/HER2+乳腺癌患者而言，辅助治疗旨在降低术后复发风险，提高长期生存率。内分泌治疗是HR+乳腺癌辅助治疗的基石，主要包括选择性雌激素受体调节剂（SERM）如他莫昔芬，以及芳香化酶抑制剂（AI）。然而，在同时存在HER2过表达的情况下，如何优化内分泌治疗方案，一直是临床关注的焦点。
近日，一项来自III期ALTTO/BIG 2-06临床试验的探索性分析，在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布了重要发现。这项长期随访研究深入比较了芳香化酶抑制剂与选择性雌激素受体调节剂（SERM）作为HR+/HER2+早期乳腺癌患者辅助治疗的疗效。结果显示，与SERM相比，芳香化酶抑制剂显著改善了患者的无病生存期（DFS）和远处复发时间（TTDR），为这一特殊亚型乳腺癌的内分泌治疗策略提供了新的优化方向。
ALTTO III期临床研究背景与设计
ALTTO（Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation）试验是一项全球性的随机III期临床研究，旨在评估不同辅助抗HER2治疗方案（包括曲妥珠单抗单药、拉帕替尼单药、曲妥珠单抗序贯拉帕替尼、以及曲妥珠单抗联合拉帕替尼）在HER2+早期乳腺癌患者中的疗效。该试验于2007年至2021年间进行，共纳入超过8000名HER2+早期乳腺癌患者。
本次分析聚焦于ALTTO试验中经中心实验室确认的HR+/HER2+患者，共计2651例。研究排除了仅接受拉帕替尼单药治疗、HR阴性/HER2+、未开始辅助内分泌治疗以及在随访期间更换内分泌治疗方案的患者。在纳入分析的队列中，约42.7%的患者接受了芳香化酶抑制剂作为辅助内分泌治疗，而其余57.3%的患者则接受了SERM，其中绝大多数（99.5%）是他莫昔芬。
这项长期分析的主要终点是无病生存期（DFS），次要终点包括远处复发时间（TTDR）和总生存期（OS）。中位随访时间长达9.9年，为评估不同内分泌治疗方案的长期疗效提供了坚实的数据基础。
核心研究结果：芳香化酶抑制剂显著改善无病生存期
研究结果显示，与SERM相比，芳香化酶抑制剂作为辅助治疗显著改善了HR+/HER2+早期乳腺癌患者的无病生存期（DFS）和远处复发时间（TTDR），且未对总生存期（OS）造成不利影响。
无病生存期（DFS）的显著提升
- 在所有患者中，接受芳香化酶抑制剂治疗的患者10年DFS率为80.1%，而接受SERM治疗的患者为76.5%。经过调整后的风险比（aHR）为0.65（95% CI, 0.52–0.82），表明芳香化酶抑制剂可将疾病复发或死亡的风险降低35%。
- 这意味着，在10年的随访期内，芳香化酶抑制剂组的DFS绝对获益达到3.6%。
- 亚组分析进一步证实，无论患者的绝经状态（绝经后或绝经前）、肿瘤特征或治疗特征如何，芳香化酶抑制剂带来的DFS获益均持续存在。绝经后患者的aHR为0.65（95% CI, 0.50–0.85），绝经前患者的aHR为0.45（95% CI, 0.24–0.86），显示出在绝经前患者中可能存在更大的获益趋势。
远处复发时间（TTDR）的改善
- 接受芳香化酶抑制剂治疗的患者，局部复发率（0.9% vs 2.4%）和远处复发率（9.3% vs 12.1%）均低于SERM治疗组。
- 芳香化酶抑制剂组和SERM组的10年TTDR率分别为85.7%和83.1%（aHR, 0.65; 95% CI, 0.50–0.85）。
- 在10年随访期内，芳香化酶抑制剂组的TTDR绝对获益达到2.6%。
总生存期（OS）未受影响
值得注意的是，尽管芳香化酶抑制剂显著改善了DFS和TTDR，但并未显著影响总生存期（OS）。芳香化酶抑制剂组和SERM组的10年OS率分别为88.9%和89.1%（aHR, 0.73; 95% CI, 0.53–1.00），两者之间没有统计学上的显著差异。这表明芳香化酶抑制剂在降低疾病复发风险、延长无病生存期的同时，保持了患者的长期生存获益，进一步巩固了其在HR+/HER2+早期乳腺癌辅助治疗中的重要地位。
绝经前患者的特殊考量
研究还对绝经前患者进行了预设的详细分析，比较了三种不同的内分泌治疗方案的疗效：
- 芳香化酶抑制剂联合或不联合卵巢功能抑制（OFS）
- 仅使用SERM
- SERM联合卵巢功能抑制（OFS）
结果显示，这三组患者的10年DFS率分别为90.0%、77.3%和77.6%。研究者指出，在SERM的基础上加用OFS并未观察到额外的获益。尽管在TTDR和OS方面，这三种方案之间没有观察到统计学上的显著差异，但接受芳香化酶抑制剂治疗的患者在生存结局上显示出数值上的优势，尽管未达到统计学意义。
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芳香化酶抑制剂与SERM的作用机制
为了更好地理解这些研究结果，有必要回顾芳香化酶抑制剂（AI）和选择性雌激素受体调节剂（SERM）的作用机制：
- 芳香化酶抑制剂（AI）：主要通过抑制芳香化酶的活性来减少雌激素的生成。芳香化酶是一种关键酶，负责将雄激素转化为雌激素。通过阻断这一过程，AI能有效降低体内雌激素水平，从而抑制雌激素依赖性乳腺癌细胞的生长。AI主要适用于绝经后女性，因为绝经后女性的雌激素主要来源于外周组织中雄激素的芳香化。
- 选择性雌激素受体调节剂（SERM）：如他莫昔芬，通过竞争性结合乳腺癌细胞上的雌激素受体，阻断雌激素对癌细胞的刺激作用。SERM具有组织选择性，在乳腺组织中表现为抗雌激素作用，但在子宫内膜和骨骼等其他组织中可能表现为雌激素样作用。他莫昔芬适用于绝经前和绝经后HR+乳腺癌患者。
在HR+/HER2+乳腺癌的辅助治疗中，除了内分泌治疗，HER2靶向治疗也扮演着核心角色。曲妥珠单抗（Herceptin）和拉帕替尼（Tykerb）是两种重要的抗HER2药物，它们通过靶向HER2受体，抑制癌细胞的生长和增殖。ALTTO试验本身就是为了优化这些抗HER2治疗方案而设计的。
对患者的临床意义与未来展望
这项ALTTO试验的探索性分析结果，为HR+/HER2+早期乳腺癌患者的辅助内分泌治疗选择提供了重要的临床证据。研究明确指出，在接受化疗和抗HER2靶向治疗后，芳香化酶抑制剂在改善DFS和TTDR方面优于SERM，且不影响OS。这一发现有望优化临床实践，指导医生为患者选择更有效的内分泌治疗方案。
研究者强调，尽管这些是探索性分析结果，但其长期随访数据具有高度的可靠性。他们希望这些数据能够帮助优化HR+/HER2+早期乳腺癌患者的辅助内分泌治疗选择，并呼吁未来设计专门的临床试验来进一步验证和深入探讨这一特殊患者群体的最佳治疗策略。
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对于HR+/HER2+乳腺癌患者而言，综合考虑肿瘤的生物学特性、患者的绝经状态以及药物的潜在副作用，与医生共同制定个性化的治疗方案至关重要。了解最新的临床研究进展，有助于患者做出更明智的决策。
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