对于晚期癌症患者而言，每一次治疗突破都意味着新的希望。在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗领域，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi），特别是奥拉帕利，正展现出令人鼓舞的潜力。近期两项日本临床病例报告揭示，携带特定基因变异的mCRPC患者，在使用奥拉帕利治疗后，获得了超乎预期的长期缓解，为精准医疗提供了新的视角。
奥拉帕利在mCRPC治疗中的突破性进展
前列腺癌相关DNA损伤修复基因中最常见的变异之一是BRCA1/2致病性变异。PARP抑制剂作为一种靶向治疗药物，已被证实对携带这些变异的mCRPC患者具有显著疗效。然而，并非所有BRCA1/2变异患者都能获得持久应答，耐药性仍是挑战。
PROfound试验曾显示，在接受过雄激素受体信号抑制剂（ARSI）和紫杉烷类药物治疗后进展的mCRPC患者中，奥拉帕利对BRCA1、BRCA2或ATM变异患者的影像学无进展生存期（rPFS）为7.4个月。尽管如此，仍有部分患者能从奥拉帕利中获得更长期的益处。
BRCA2与RB1双重变异：长期应答的关键
本文重点介绍了两名mCRPC患者的治疗经历。他们均存在体细胞双等位基因BRCA2缺失，并伴有RB1剪接位点变异或缺失。令人振奋的是，这两位患者在接受PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）治疗后，缓解持续时间均超过12个月，其中一例甚至长达24个月。
病例一：69岁男性患者的肺转移治疗
一名69岁的日本男性患者，在经历联合雄激素阻断治疗和放疗后，发展为mCRPC并出现肺转移。尽管接受了雄激素受体信号抑制剂（恩扎卢胺）治疗，仍出现新的肺转移灶。基因检测结果显示，该患者存在BRCA2双等位基因缺失，以及RB1（NM_000321.3:c.2489 + 1G > C）、APC和PTPRO变异。在开始接受奥拉帕利治疗后，患者的肺转移灶明显缩小，达到部分缓解，并维持了长达24个月的缓解状态。血清PSA水平也随治疗显著下降。
▲图1 病例1的临床和病理信息
病例二：73岁男性患者的肝转移治疗
另一位73岁的日本男性患者，因背痛就诊时被诊断为前列腺癌，并伴有骨转移和淋巴结转移。在接受雄激素受体信号抑制剂（阿比特龙）治疗期间，病情进展为mCRPC，出现阴茎和肝转移。基因检测显示，该患者不仅有BRCA2双等位基因缺失，还伴有双等位基因RB1缺失、TP53、CDC73、PIK3R1和RAD51D变异。患者开始接受奥拉帕利治疗后，肝转移灶达到部分缓解，并维持了13个月的缓解状态。血清PSA水平始终保持在检测不到的水平，神经元特异性烯醇酶（NSE）和糖类抗原19-9（CA19-9）水平也随治疗下降。
▲图1 病例2的临床和病理信息
BRCA2与RB1共缺失：PARPi敏感性的潜在预测因子
这些病例提示，BRCA2和RB1双重致病性变异可能预示着患者对PARP抑制剂治疗具有更显著且持久的应答。研究表明，这种双重变异可能导致侵袭性表型，但同时也可能使肿瘤对PARPi更为敏感。与单纯BRCA2缺失相比，伴有BRCA2和RB1共缺失的前列腺癌对PARPi治疗的敏感性可能更高，这解释了为何这两例患者能获得长期疗效。
此外，研究还发现，携带BRCA2纯合缺失的mCRPC患者在接受PARPi治疗后，影像学无进展生存期（rPFS）和总体结局更优，这可能与此类肿瘤更难产生PARPi耐药性有关。
▲表1 携带BRCA2和RB1变异的前列腺癌病例报告
展望：精准医疗与购药选择
这些病例为转移性去势抵抗性前列腺癌的精准治疗提供了宝贵经验。未来，RB1突变有望成为预测BRCA突变mCRPC患者PARP抑制剂疗效的重要生物标志物。对于面临前列腺癌治疗挑战的患者而言，了解最新的药物信息和诊疗指南至关重要。
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参考文献：
Miyachi S, Sasaki T, Kato M, Uchida K, Owa S, Nishikawa T, Higashi S, Yuasa H, Nishikawa K, Okugawa Y, Watanabe M, Inoue T. Two Japanese patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with somatic biallelic BRCA2 loss and RB1 splice site variant or loss who responded to Poly-ADP-ribose polymerase inhibitor: A case report. Int Cancer Conf J. 2025 Apr 10;14(3):254-258. doi: 10.1007/s13691-025-00761-2. PMID: 40620530; PMCID: PMC12229390.
