在肿瘤治疗领域，寻找高效且特异性的靶点一直是科研人员的重点。TROP-2（滋养层细胞表面抗原2），又称肿瘤相关钙信号转导子2（TACSTD2），正是一个备受瞩目的癌症靶点。这种跨膜糖蛋白在细胞内钙信号传导、细胞周期控制及增殖中扮演着关键角色。研究发现，TROP-2在多种恶性肿瘤中呈现高表达，包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌等，且其表达水平常与肿瘤的增殖、侵袭和转移密切相关，预示着不良的临床预后。
鉴于TROP-2在肿瘤进展中的重要性，以其为靶点的治疗策略，特别是抗体偶联药物（ADC），在临床试验中展现出显著疗效。例如，Sacituzumab govitecan-hziy（SG）作为一种靶向TROP-2的ADC药物，能够选择性地将小分子毒素SN-38精准递送至表达TROP-2的癌细胞，从而有效杀伤肿瘤。该药已在美国及其他国家获批，用于治疗激素受体阳性、HER2阴性（HR+HER2-）的转移性乳腺癌等。
TROP-2的生物学特性与结构
TROP-2由染色体1p32上的TACSTD2基因编码，是TACSTD蛋白家族的重要成员，与EpCAM（TROP1）具有高度同源性。其结构由323个氨基酸组成，包含细胞外、跨膜和细胞质三个区域。细胞外结构域是TROP-2与细胞外配体结合及细胞间相互作用的关键区域，含有多个N-连接糖基化位点，这些修饰可能影响蛋白的稳定性与功能。跨膜结构域将TROP-2固定在细胞膜上，而细胞质结构域则含有高度保守的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）结合序列，以及酪氨酸和丝氨酸磷酸化位点，其中303位丝氨酸残基的磷酸化对TROP-2依赖性信号传导至关重要。
尽管目前尚未明确TROP-2在细胞区域的特定配体，但它能与CLAUDIN家族蛋白、IGF-1R、纤连蛋白等多种细胞外蛋白相互作用，间接影响细胞功能和信号传导。
TROP-2在肿瘤中的异常表达
TROP-2蛋白在健康人体组织中的表达水平相对较低，主要存在于皮肤、角膜、唾液腺、呼吸道和肺部的上皮细胞中。然而，在多种人类上皮细胞癌症中，TROP-2却呈现出高度表达的特征。例如，在乳腺癌（尤其是三阴性乳腺癌，高达88%）、肺癌（腺癌64%，鳞癌75%）、尿路上皮癌（83%）、前列腺癌（71%）、卵巢癌（58.6%）、宫颈癌（88.7%）、子宫内膜癌（71.8%）、结直肠癌（68%）、胃癌（56%）、胰腺癌（55%）以及甲状腺癌（82.5%）等多种实体瘤中，TROP-2的过表达使其成为理想的靶向治疗靶点。
TROP-2在肿瘤发生发展中的多重作用
TROP-2在癌症的发生发展中扮演着多方面角色，包括促进细胞增殖、抑制凋亡、增强侵袭和转移、促进血管生成以及重塑肿瘤微环境（TME）。
1. 调控细胞增殖与凋亡
TROP-2通过激活MAPK信号通路（特别是ERK1/2），促进细胞周期进程。在多种癌症中，TROP-2的过表达与细胞周期蛋白D1和E的表达增加有关，这些蛋白驱动细胞周期进展，加速肿瘤细胞增殖。此外，TROP-2还通过调节钙信号通路和减少细胞粘附来促进肿瘤细胞生长。然而，TROP-2的功能可能具有组织特异性，例如在某些肺腺癌中，其低表达反而与肿瘤生长相关，这提示其作用机制可能因肿瘤类型而异。
2. 促进肿瘤侵袭与转移
TROP-2过表达与多种肿瘤的侵袭行为、高转移潜力和不良预后密切相关。它可能通过激活整合素β1/RACK1/FAK/Src信号轴，减少肿瘤细胞粘附，削弱其与周围基质的相互作用，从而促进肿瘤细胞对细胞外基质的侵袭、转移和重塑。此外，TROP-2还可能通过调节钙离子信号通路促进肿瘤细胞的侵袭和转移。
3. 促进血管生成
TROP-2不仅直接影响肿瘤细胞行为，还通过调节肿瘤微环境中的多种因素促进肿瘤发展。例如，TROP-2可以激活ERK1/2信号通路，促进肿瘤生长和血管生成，为肿瘤提供必需的营养和氧气。
4. 重塑肿瘤微环境
TROP-2在肿瘤微环境中发挥关键作用，通过直接调节癌细胞行为以及与多种分子和细胞类型相互作用来促进肿瘤发生。它能调节细胞因子的释放，影响免疫细胞的募集和激活，从而为肿瘤生长和转移创造有利环境。TROP-2的表达水平还与肿瘤细胞的迁移、侵袭以及细胞外基质重塑密切相关，并可能影响免疫细胞浸润程度，提示其在肿瘤免疫逃逸中也发挥作用。
靶向TROP-2 ADC药物的研发进展
目前，以TROP-2为靶点的靶向药物开发主要集中在乳腺癌和肺癌领域，且以ADC药物为主。已有两款TROP-2 ADC药物成功上市：
- Sacituzumab govitecan-hziy（SG）：由美国Immunomedics公司开发，后被吉利德收购。于2020年在美国上市，用于治疗既往接受过多种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者，以及既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。2023年，FDA进一步批准其用于HR+/HER2-的转移性乳腺癌患者的治疗。
- 芦康沙妥珠单抗：由科伦博泰开发，于2024年11月在中国上市，用于治疗既往至少接受过2种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。2025年3月，NMPA批准其用于EGFR TKI抑制剂和铂类药物治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
此外，还有Dato-DXd（DS-1062）（第一三共）、SHR-A1921（恒瑞医药）等多个TROP-2 ADC药物正处于临床试验阶段，未来有望为更多癌症患者带来新的治疗选择。
结语：TROP-2靶向治疗的未来展望
TROP-2作为一种在正常组织中低表达、但在多种实体瘤中高表达的跨膜糖蛋白，其“肿瘤特异性”表达模式使其成为ADC药物的理想靶点。通过激活ERK/MAPK、PI3K/AKT等信号通路，TROP-2促进肿瘤增殖、侵袭、转移及耐药性，并与不良预后显著相关。
TROP-2 ADC药物代表了肿瘤靶向治疗的重大突破，尤其在难治性乳腺癌和肺癌中展现出变革性疗效。随着Sacituzumab govitecan-hziy、Dato-DXd及芦康沙妥珠单抗等药物临床数据的积累，ADC的设计理念正从单纯的“毒素递送”向“微环境调控+免疫激活”等多维度演进。未来，通过生物标志物精准筛选获益人群、优化联合治疗策略及药物结构，有望实现“高效低毒”的个体化治疗，从而重塑实体瘤的治疗格局。
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参考资料：
1.Evolution of TROP2: Biological insights and clinical applications. Eur J Med Chem.2025 Oct 15:296:117863.
