新型pan-KRAS抑制剂MCB-294问世：广谱对抗G12D/G12C等突变，攻克耐药难题

KRAS突变：一个长期存在的治疗挑战

KRAS基因突变是人类癌症中最常见的驱动基因之一，尤其在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中高发。这些突变会持续激活下游信号通路，导致肿瘤的发生和发展。然而，长期以来，KRAS一直被认为是“不可成药”的靶点。尽管近年来针对KRAS^G12C突变的靶向药已获批上市，但仍有大量携带其他KRAS突变（如G12D、G12V等）的患者无法从中获益，且耐药性问题也日益凸显。因此，开发能够覆盖更多突变类型的pan-KRAS抑制剂，是当前癌症研究领域的迫切需求。

重大突破：新型pan-KRAS抑制剂与降解剂的诞生

近日，一项发表在顶尖期刊《Cancer Cell》上的研究为攻克KRAS突变难题带来了重大突破。研究团队报告了一种全新的pan-KRAS抑制剂MCB-294及其衍生的蛋白降解剂MCB-36。这两种新型分子在多种临床前模型中，均展现出针对多种KRAS突变体的广谱且强效的抗肿瘤活性。

1. MCB-294：独特的双态pan-KRAS抑制剂

MCB-294的独特之处在于，它能够同时与KRAS蛋白的活性状态（GTP结合）和非活性状态（GDP结合）相结合，从而实现更全面的抑制效果。研究显示：

• 广谱抑制：MCB-294能有效抑制多种KRAS突变（包括G12D, G12C, G12V, G12S, Q61H）驱动的癌细胞生长。
• 活性更优：在临床前模型中，MCB-294的抗肿瘤活性优于其他处于研发阶段的pan-KRAS抑制剂（如Bl-2865）和KRAS^G12D抑制剂（MRTX1133）。
• 高选择性：它能精准地抑制KRAS，而对结构相似的NRAS和HRAS蛋白影响甚微，这预示着其潜在的安全性更高。

2. MCB-36：更强效的pan-KRAS降解剂

基于MCB-294的成功，研究团队进一步开发了靶向蛋白降解剂MCB-36。它像一枚“生物导弹”，不仅能结合KRAS蛋白，还能招募体内的“蛋白粉碎机”（VHL E3连接酶），从而诱导KRAS蛋白被彻底降解清除，实现更持久的抗癌效果。

克服耐药性并增强免疫，展现巨大治疗潜力

这项研究最令人振奋的亮点之一，是MCB-294和MCB-36在克服耐药性方面的潜力。实验结果表明，即使是在对现有KRAS^G12C抑制剂产生耐药性的癌细胞模型中，这两种新药依然能够发挥强大的抑制作用。

此外，它们还能重塑肿瘤免疫微环境，有望增强抗肿瘤免疫反应，这为未来与免疫疗法联合使用提供了理论基础。

总而言之，MCB-294和MCB-36的发现，为广大携带KRAS突变的癌症患者提供了一种极具前景的治疗策略，有望解决现有靶向治疗覆盖面窄和易耐药的瓶颈。虽然这些新药的最终价格和上市时间尚未确定，但其展现的潜力无疑为患者带来了新的希望。对于治疗过程中遇到选药或耐药困惑的患者，可以随时通过MedFind的AI问诊服务，获取前沿的个性化分析和建议。MedFind将持续关注这类药物的研发动态，为您提供最新的抗癌资讯和可靠的海外靶向药代购服务。