当前胆道癌的一线治疗：化疗联合免疫疗法
近年来，随着靶向治疗和免疫疗法的不断发展，胆道癌的治疗模式正在被重塑。根据梅奥诊所的Tanios S. Bekaii-Saab博士的观点，HER2靶向疗法和化学免疫疗法的最新进展，为这一相对罕见的癌症领域带来了更多有效的治疗选择。
长期以来，由吉西他滨和顺铂组成的化疗方案是晚期胆道癌一线治疗的基石。然而，近几年，随着PD-1/PD-L1抑制剂，如度伐利尤单抗（Durvalumab/Imfinzi）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab/Keytruda）的加入，化疗联合免疫疗法（化学免疫疗法）已成为新的一线治疗标准。研究数据显示，这种联合疗法相比单纯化疗，能够显著改善患者的生存期，例如，度伐利尤单抗联合化疗将患者的3年总生存（OS）率翻了一番。尽管如此，整体生存数据仍不容乐观，仅有约20%的患者能够存活超过三年，这凸显了开发更有效治疗方案的迫切性。
靶向治疗：解码胆道癌的“基因密码”
胆道癌的一个显著特点是其“靶点丰富”，大约30%至40%的患者体内存在可被靶向药物精准打击的基因突变。这意味着，通过基因检测，相当一部分患者可以从靶向治疗中获益。目前已获批或在临床研究中显示出潜力的主要靶点和药物包括：
- FGFR2融合突变：常见于肝内胆管癌（约5%-7%），可选药物有佩米替尼（Pemigatinib/Pemazyre）和福巴替尼（Futibatinib/Lytgobi），客观缓解率（ORR）接近40%。
- HER2扩增：在胆囊癌和肝外胆管癌中更为常见，部分地区患者比例高达30%。针对这一靶点的药物选择日益丰富。
- IDH1突变：在约20%的肝内胆管癌患者中发现，可使用艾伏尼布（Ivosidenib/Tibsovo）进行治疗。
- BRAF V600E突变：约占5%-10%的患者，可采用达拉非尼（Dabrafenib/Tafinlar）联合曲美替尼（Trametinib/Mekinist）的“达曲”方案。
- KRAS G12C突变：虽然罕见，但NCCN指南已纳入阿达格拉西布（Adagrasib/Krazati）作为治疗选择。
深度解析：HER2阳性胆道癌的治疗突破与用药策略
在众多靶点中，HER2是近年来研究进展最快的领域之一，多种新药的获批和临床数据改变了HER2阳性胆道癌的二线及后线治疗格局。
Zanidatamab（泽尼达妥单抗）：双特异性抗体的新希望
Zanidatamab（Zanidatamab-hrii/Ziihera）是一种创新的双特异性抗体，能够同时靶向HER2的两个不同表位。基于IIb期HERIZON-BTC-01试验的积极结果，该药已获得FDA批准，专门用于治疗既往接受过治疗的HER2免疫组化（IHC）3+的胆道癌患者。研究显示，其总体缓解率超过40%，且在IHC 3+的患者中观察到了更持久的缓解和更优的治疗效果。
Tucatinib（图卡替尼）联合疗法：NCCN指南推荐的新选择
另一重要进展来自于图卡替尼（Tucatinib/Tukysa）。一项II期研究（NCT04579380）评估了图卡替尼联合曲妥珠单抗的疗效，结果显示该组合方案同样能带来可观的缓解率。基于这些数据，该联合方案已被纳入NCCN指南，为HER2阳性患者提供了新的治疗选择。
Trastuzumab Deruxtecan（德曲妥珠单抗）：强效ADC药物作为后备力量
德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan/Enhertu）作为一种抗体偶联药物（ADC），其“广谱抗癌”的特性也覆盖了胆道癌。在胆道癌患者亚组中，其缓解率约为40%。德曲妥珠单抗的独特优势在于，它的疗效似乎不受既往是否接受过HER2靶向治疗的影响，这意味着它可以作为后续治疗的有力武器。然而，使用时需密切监测其潜在的严重副作用——间质性肺病（ILD）。
临床实践中的用药顺序建议
面对多种有效的HER2靶向药物，如何进行序贯治疗是临床医生和患者最关心的问题。Bekaii-Saab博士分享了他的临床实践经验：
- 在一线化学免疫疗法失败后，对于IHC 3+的患者，可优先考虑Zanidatamab。
- 对于IHC 2+且原位杂交（ISH）阳性的患者，则可能倾向于选择图卡替尼联合曲妥珠单抗的方案。
- 德曲妥珠单抗则可以作为上述两种方案治疗进展后的“备用选项”，为患者提供第二道HER2靶向防线。
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未来展望：推动靶向治疗前移与个体化免疫治疗
胆道癌治疗的未来发展方向十分明确。首先，研究者们正努力将这些在后线治疗中表现出色的靶向药物（如Zanidatamab、艾伏尼布等）推向一线治疗，通常是与化疗或化学免疫疗法联合，以期在治疗早期就“击中要害”，从而获得更显著的生存获益。
其次，在免疫治疗领域，未来的重点是寻找能够预测疗效的生物标志物。当前，仅有少数患者能从PD-1/PD-L1抑制剂中获益，如果能精准筛选出这些患者，将避免无效治疗，并为其他患者探索新的免疫通路。
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