pMMR结直肠癌的治疗困境与新希望
结直肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一。近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）的出现，显著改善了部分结直肠癌患者的预后，但这部分患者主要属于错配修复缺陷（dMMR）型。然而，占结直肠癌总数高达95%的错配修复正常（pMMR）型患者，往往对免疫治疗反应不佳，存在明显的耐药性。如何让这部分患者也能从免疫治疗中获益，是当前肿瘤研究领域亟待解决的难题。
近日，一项发表于《科学转化医学》（Science Translational Medicine）期刊上的重磅研究为我们带来了新的曙光。由中山大学附属第六医院杨孜欢教授团队的研究首次揭示，通过抑制一种名为SIRT2的去乙酰化酶，有望打破pMMR结直肠癌的免疫治疗僵局。
SIRT2：pMMR结直肠癌免疫逃逸的“幕后推手”
研究团队通过对大量结直肠癌组织样本进行蛋白质组学分析，发现SIRT2蛋白在肿瘤组织中显著上调，并且其高表达与患者的不良预后密切相关。更关键的是，在对免疫治疗不敏感的pMMR型肠癌中，SIRT2的表达水平远高于dMMR型肠癌。进一步分析表明，SIRT2的高表达与肿瘤内具有杀伤功能的CD8+ T细胞浸润呈负相关。这些证据共同指向一个结论：SIRT2很可能在pMMR结直肠癌的免疫逃逸过程中扮演了关键角色，是一个极具潜力的治疗靶点。
抑制SIRT2如何“唤醒”抗肿瘤免疫？
为了验证这一猜想，研究人员通过基因编辑技术或使用SIRT2抑制剂（如AGK2）来降低SIRT2的活性。结果发现，抑制SIRT2能够引发一系列连锁反应，从而将“冷”肿瘤（免疫不活跃）转变为“热”肿瘤（免疫活跃）：
- 破坏肿瘤修复机制：研究发现，SIRT2能够保护一种名为MLH1的错配修复蛋白不被降解。当SIRT2被抑制后，MLH1蛋白会被加速降解，导致癌细胞的DNA损伤修复能力下降。
- 激活免疫信号通路：DNA损伤的累积会激活细胞内的cGAS-STING信号通路，这是一条关键的天然免疫通路，能够释放信号分子（如CCL5），大量招募CD8+ T细胞等免疫细胞进入肿瘤内部。
- 让癌细胞“暴露”：抑制SIRT2还能促进肿瘤新抗原的产生，并增强主要组织相容性复合体-I（MHC-I）的表达。这相当于给癌细胞打上了“坏蛋”的标签，让免疫细胞能够更精准地识别和攻击它们。
更令人鼓舞的是，研究发现这种由SIRT2抑制剂诱导的抗肿瘤免疫具有持久性，能够形成全身性的免疫记忆。
联合疗法：SIRT2抑制剂与PD-1抑制剂的巨大潜力
既然抑制SIRT2能够创造一个有利于免疫治疗的环境，那么它与PD-1抑制剂联合使用效果如何呢？在pMMR结直肠癌的小鼠模型中，研究团队验证了这一联合策略。结果显示，AGK2联合PD-1抑制剂的治疗方案，相比任何一种单药治疗，都表现出最强的抗肿瘤效果，显著延长了小鼠的生存期，且未观察到明显的毒副作用。
总而言之，这项研究不仅揭示了SIRT2在调节肠癌免疫逃逸中的关键作用，更重要的是，它为广大对现有免疫疗法不敏感的pMMR结直肠癌患者提供了一种极具前景的治疗新策略。对于正在寻求SIRT2抑制剂或其他前沿靶向药物的患者，MedFind的AI问诊服务可以提供个性化的信息支持，帮助您了解更多治疗选择。
