癌症转移的复杂机制：MET的双重角色
在癌症研究领域，上皮-间充质转化（EMT）长期以来被认为是肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力，从而引发转移的关键步骤。与之相反的过程——间充质-上皮转化（MET），则常常在肿瘤细胞到达远端器官后被观察到。然而，MET在肿瘤转移过程中的确切作用一直存在争议：它究竟是促进新肿瘤生长的“增殖开关”，还是一种帮助肿瘤细胞生存的策略？
近期发表于《iScience》的一项重磅研究，对这一问题提出了颠覆性的见解。研究人员通过对乳腺癌细胞模型的研究，系统地揭示了MET在肿瘤微环境中的复杂作用，发现它并非直接促进细胞增殖，而是通过增强肿瘤的免疫逃逸能力，在癌症转移中扮演了关键的“幕后推手”角色。
MET如何抑制肿瘤细胞增殖？
研究团队首先在人乳腺癌间充质型细胞（MDA-MB-231）中诱导了MET过程。他们发现，发生MET后，细胞形态从分散的梭形变为紧密连接的“鹅卵石”状，同时伴随着上皮标志物（如E-cadherin）的上升和间充질标志物（如ZEB1）的下降。
有趣的是，无论是在二维平面培养还是在模拟体内的三维水凝胶系统中，研究者都观察到一个一致的现象：发生MET的肿瘤细胞增殖速度显著减慢了。这主要归因于以下几点：
- 接触抑制增强： MET后的细胞间连接更为紧密，高细胞密度激活了Hippo信号通路，从而抑制了促进增殖的关键蛋白YAP1的活性。
- 迁移能力下降： 间充质细胞具有更强的迁移能力，可以从拥挤的肿瘤中心迁移到边缘以维持增殖。而MET细胞迁移能力受限，更容易被“困”在高密度区域，导致增殖受抑。
- 空间限制： 在三维环境中，MET细胞形成的肿瘤球体体积更小，增殖细胞比例也明显更低。
MET真正的“杀手锏”：促进免疫逃逸
既然MET抑制增殖，为何它又对肿瘤转移至关重要？答案在于它赋予了肿瘤细胞强大的免疫逃逸能力。
研究人员将肿瘤球体与人体免疫细胞（PBMCs）进行共培养，模拟了肿瘤在体内遭遇免疫系统攻击的场景。结果惊人地发现：
- 物理屏障： 发生MET的肿瘤球体结构紧凑、表面光滑，像一个坚固的“堡垒”，显著减少了免疫细胞的浸润。相比之下，形态松散的间充质肿瘤球体则很容易被免疫细胞渗透。
- 分子伪装： MET不仅构建了物理屏障，还改变了肿瘤细胞的“分子身份证”。研究发现，MET细胞表面PD-L1的表达水平上调。PD-L1是众所周知的免疫检查点分子，它能与免疫T细胞上的PD-1结合，向免疫系统发送“别攻击我”的信号，从而帮助肿瘤细胞逃脱追杀。
最终，在免疫细胞的攻击下，发生MET的肿瘤细胞存活率远高于间充质细胞。这一发现在卵巢癌细胞系中也得到了验证，证明了其普遍性。
研究的临床启示
这项研究彻底改变了我们对MET在癌症转移中作用的传统认知。它表明，MET的主要贡献可能不是驱动增殖，而是通过构建免疫“保护伞”来保障转移灶的长期生存和发展。这一发现为癌症治疗，尤其是针对转移性肿瘤的治疗，提供了全新的思路。
未来，破坏MET肿瘤球体的紧密结构，或针对性地阻断其免疫逃逸通路（如PD-L1），可能成为瓦解转移性肿瘤免疫“堡垒”的有效策略。理解这些复杂的生物学机制对于制定前沿的治疗方案至关重要。如果您对自己的病情或最新的治疗进展有疑问，可以考虑使用MedFind的AI问诊服务获取个性化分析，或在MedFind资讯版块了解更多抗癌前沿信息。
