肝癌治疗的挑战与新希望
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC），通常被称为肝癌，是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，尤其在亚洲地区发病率较高。根据统计，中国每年新增的肝癌病例和因此导致的死亡人数均占全球近半数，给患者家庭和社会带来了沉重的负担。
目前，肝癌的治疗手段多样，包括手术切除、肝移植、介入治疗以及靶向药物和免疫治疗。对于早期发现的患者，手术等局部治疗能带来较好的预后。然而，许多患者在确诊时已属晚期，失去了手术机会，只能依赖药物治疗。尽管索拉非尼（Sorafenib）、仑伐替尼（Lenvatinib）等靶向药物以及免疫检查点抑制剂为晚期患者提供了新的治疗选择，但个体疗效差异大，且可能伴随不良反应。因此，医学界一直在积极探索肝癌发病的新机制，以寻找更有效、更精准的治疗靶点。
ASH2L蛋白乳酸化：肝癌进展的“加速器”
近期，一项发表于国际顶尖期刊《Advanced Science》的研究为肝癌治疗带来了新的曙光。由南京医科大学等机构的科研团队完成的这项研究，首次揭示了一种名为“蛋白质乳酸化”的修饰过程在肝癌发生发展中的关键作用。
研究人员发现，在肝癌组织中，一种名为 ASH2L（Set1/Ash2组蛋白甲基转移酶复合物亚基） 的蛋白质发生了显著的乳酸化修饰。具体来说，是其赖氨酸312位点（K312-lac）的乳酸化水平异常升高。这一改变就像一个“开关”，启动了癌细胞的恶性增殖程序。
新靶点ASH2L的作用机制
那么，ASH2L蛋白的乳酸化是如何推动肝癌恶化的呢？研究进一步阐明了其背后的分子机制。
1. 促进肿瘤血管生成： 实验证实，经过乳酸化修饰的ASH2L蛋白（ASH2L-K312-lac）能够显著促进肿瘤内新血管的生成。肿瘤的生长和转移离不开血液供应，这些新生的血管就如同为肿瘤修建的“高速公路”，为其输送养分，加速其生长和扩散。
2. 上调VEGFA表达： 这一过程的关键介质是血管内皮生长因子A（VEGFA）。研究发现，ASH2L-K312-lac能够直接作用于编码VEGFA的基因区域，通过表观遗传调控的方式，极大地增强VEGFA的表达。VEGFA是目前已知的最主要的促血管生成因子之一，也是多种抗血管生成靶向药的作用靶点。
简单来说，ASH2L蛋白的乳酸化通过放大VEGFA的信号，为肝癌细胞的快速生长和转移提供了“燃料”和“通道”。
图1 研究揭示赖氨酸-312是介导ASH2L乳酸化的关键位点
ASH2L靶点的临床前景与意义
这项研究的重大意义在于，它不仅揭示了肝癌进展的一个全新机制，更重要的是，它锁定了一个极具潜力的临床治疗新靶点——ASH2L-K312-lac。临床前实验已经证实，抑制ASH2L的乳酸化能够有效遏制肿瘤生长。
这意味着，未来有望开发出针对ASH2L乳酸化过程的全新靶向药物。这类药物可能通过直接抑制ASH2L的乳酸化，或阻断其与下游VEGFA通路的连接，从而达到抑制肿瘤血管生成、控制肝癌进展的目的。这为那些对现有靶向药或免疫疗法效果不佳的肝癌患者提供了新的希望。
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