免疫治疗新突破：帕博利珠单抗联合放疗在HR+/HER2-乳腺癌中的潜力
对于激素受体（HR）阳性、HER2阴性乳腺癌患者而言，传统的免疫检查点抑制剂疗效往往不如三阴性乳腺癌显著。然而，一项名为TBCRC-053（P-RAD）的II期临床研究带来了令人振奋的消息：帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：Keytruda）联合术前放疗，在HR阳性、HER2阴性、高风险早期或淋巴结阳性乳腺癌患者中，显著提升了肿瘤微环境中的T细胞浸润，并展现出令人鼓舞的病理完全缓解（pCR）率。这项研究为这类乳腺癌患者的治疗策略提供了新的方向，提示通过局部放疗可能增强免疫治疗的敏感性。
TBCRC-053 (P-RAD) 研究揭示的免疫增强效应
TBCRC-053研究旨在探索帕博利珠单抗与不同剂量术前放疗联合使用的效果。研究结果显示，与单独使用帕博利珠单抗相比，接受24 Gy放疗剂量联合帕博利珠单抗的患者，其原发肿瘤的T细胞浸润显著增加（P = .023）。此外，研究还发现T细胞浸润水平高的患者，其PD-L1表达水平也往往更高，这进一步证实了免疫激活与PD-L1表达之间的关联。
研究首席调查员Gaorav Gupta博士指出，基因表达分析显示，除了T细胞，肿瘤微环境中还观察到B细胞、树突状细胞、免疫刺激性巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞的浸润增加。通过空间转录组学分析，研究人员还发现，在帕博利珠单抗联合放疗治疗后，免疫结构——三级淋巴结构（TLS）的数量有所增加。Gupta博士解释说，在其他癌症类型中，这些结构与免疫治疗的更好反应密切相关，提示它们可能是免疫治疗成功的关键因素。
深入解读：病理完全缓解率（pCR）与患者获益
尽管TBCRC-053研究并未旨在比较临床终点的统计学差异，但其在手术时获得的病理完全缓解（pCR）率数据仍具有重要的参考价值。病理完全缓解（pCR）是指在接受新辅助治疗后，手术切除的乳腺组织和淋巴结中未发现任何浸润性癌细胞。研究中，无放疗组的ypN0（淋巴结病理完全缓解）率为23.5%（4/17），9 Gy放疗组为29.4%（5/17），而24 Gy放疗组则达到33.3%（5/15）。
在pCR率方面，各组分别为：无放疗组5.9%（1/17），9 Gy放疗组29.4%（5/17），24 Gy放疗组20.0%（3/15）。残余癌负荷（RCB）0或1的比例分别为17.7%（3/17）、29.4%（5/17）和33.3%（5/15）。尽管这些数据并未达到统计学意义上的显著差异，但Gupta博士强调，在放疗联合帕博利珠单抗组中观察到的pCR率是令人鼓舞的。
探索性分析进一步揭示了潜在的获益人群：
- Luminal A型乳腺癌患者的pCR率为6.25%（1/16），而非Luminal A型患者的pCR率高达46.7%（7/15），差异显著（P = .016）。
- PD-L1 Q4标记表达阳性患者的pCR率为50%（8/16），而无该标记表达的患者pCR率为0%（0/15），差异更为显著（P = .0024）。
- 对于同时具备非Luminal A型和PD-L1 Q4表达的患者，pCR率更是达到了70%（7/10），远高于Luminal A型或非Q4 PD-L1表达患者的4.8%（1/21）（P = .0003）。
这些结果提示，即使是通常被认为对免疫治疗不敏感的HR阳性、HER2阴性乳腺癌，通过放疗的协同作用，在特定亚型（如非Luminal A型且PD-L1高表达）中也能获得显著的免疫治疗效果。对于正在寻找创新治疗方案的患者，了解这些前沿研究至关重要。
帕博利珠单抗与放疗：协同增效的机制探讨
既往的III期CheckMate 7FL和KEYNOTE-756试验已经证实，在HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者的新辅助化疗中加入免疫检查点抑制剂，可以提高pCR率。然而，这些免疫治疗策略的获益似乎主要集中在基线肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和PD-L1表达水平较高的肿瘤中。
Gupta博士指出，如果能在开始免疫化疗之前，通过某种方式改善这些肿瘤的免疫浸润，或许能获得更好的治疗反应。这正是TBCRC-053研究的动机：探讨局部放疗是否能对这些肿瘤产生免疫增强效应，从而提高免疫治疗的反应。放疗不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能通过诱导肿瘤细胞死亡、释放肿瘤抗原、激活抗原提呈细胞等机制，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，从而增强免疫检查点抑制剂的疗效。
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TBCRC-053 (P-RAD) 研究设计与入组标准详解
TBCRC-053研究将淋巴结阳性、HER2阴性乳腺癌患者随机分为三组，分别接受无放疗、低剂量放疗（3次3 Gy）或高剂量放疗（3次8 Gy），并联合帕博利珠单抗和化疗。本研究报告聚焦于高风险、HR阳性、HER2阴性乳腺癌队列（n=48），此外还包括一个三阴性乳腺癌队列（n=48）。
在开始0 Gy、3次3 Gy或3次8 Gy放疗两周后，患者接受原发肿瘤和转移淋巴结的活检，随后开始新辅助化疗，方案包括每周一次的紫杉醇（paclitaxel）联合阿霉素/环磷酰胺（adriamycin/cyclophosphamide），并同步使用帕博利珠单抗。
主要与次要研究终点：
- 主要终点： 2周活检时乳腺肿瘤T细胞浸润水平，通过基于排名的免疫评分（Immunoscore）评估，该评分通过多重panCK/CD3/CD8免疫荧光技术，与未经治疗的对照组相比，评估肿瘤周围和肿瘤内CD3/CD8 T细胞与肿瘤细胞的比例。研究者将T细胞浸润达到0.75或更高上四分位数定义为T细胞应答者。
- 共同主要终点： ypN0率，该终点未赋能进行比较分析。
- 次要终点： 复合pCR率和RCB 0/1率，以及PD-L1表达。
- 探索性终点： 反应的转录特征。
患者入组标准：
符合本研究队列的患者需满足以下条件：雌激素受体表达≥10%，孕激素受体表达≥10%，HER2非扩增；cT1c至T4c，cM0期，cT1c至T4c，cM0期，以及3级肿瘤且Ki67指数≥20%或高风险基因组检测评分；1/2级肿瘤但伴有cN2至N3淋巴结状态的患者也可入组。
研究人群中位年龄为51岁（范围23-78岁）。值得注意的是，分别有47%和7.8%的患者为T3和T4期；25%和24%的患者为N2和N3期。此外，分别有2.0%、35.0%和63.0%的患者为1级、2级和3级肿瘤。
未来展望与获取渠道
这项II期研究的结果为HR阳性、HER2阴性乳腺癌的治疗带来了新的希望，特别是在那些传统上对免疫治疗反应不佳的患者亚群中。虽然还需要更大规模的III期临床试验来进一步确认其临床获益和安全性，但TBCRC-053研究为未来的治疗策略奠定了基础。研究者鼓励开展更多关于术前放疗联合帕博利珠单抗治疗HR阳性、HER2阴性乳腺癌的试验，以明确其疾病控制的益处。
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