引言
对于部分免疫反应不佳的“冷肿瘤”，例如某些非小细胞肺癌（NSCLC），免疫治疗的效果常常不尽人意。然而，一项最新发表于《自然·癌症》（Nature Cancer）的研究为我们带来了新的希望：联合放射治疗或许能够有效克服这类肿瘤对免疫检查点抑制剂的原发性耐药。这项研究为考虑帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗但可能存在耐药风险的患者提供了新的治疗思路和选择。
研究背景：当免疫治疗遇上“冷肿瘤”
免疫治疗，特别是以帕博利珠单抗为代表的PD-1/PD-L1抑制剂，已经彻底改变了非小细胞肺癌的治疗格局。然而，并非所有患者都能从中获益。一些肿瘤由于其免疫微环境不活跃，被称为“冷肿瘤”，它们对免疫治疗天生就不敏感，存在原发性耐药。如何“加热”这些冷肿瘤，激活抗肿瘤免疫反应，是当前肿瘤研究领域的一大挑战。
放射治疗因其能够诱导肿瘤细胞死亡、释放肿瘤抗原，并产生一种被称为“远隔效应”（abscopal effect）的现象，即能够激活针对远处未受照射病灶的免疫反应，而被认为是一种有潜力的联合治疗手段。
关键研究发现：放疗如何“加热”肿瘤微环境？
这项II期临床试验共纳入了72名转移性非小细胞肺癌患者，研究人员通过对治疗前后共293份组织和血液样本进行多组学分析，深入探究了放疗在细胞和分子水平上对免疫系统的刺激作用。
研究的核心发现如下：
- 对“冷肿瘤”患者效果显著：研究结果显示，对于那些被认为是免疫“冷肿瘤”的患者——即肿瘤突变负荷（TMB）低、PD-L1表达阴性或存在Wnt通路突变的患者——在帕博利珠单抗治疗的基础上增加立体定向体部放疗（SBRT），其无进展生存期（PFS）得到了显著延长。
- 激活全身免疫反应：在接受放疗后，研究人员在这些患者未受照射的肿瘤部位观察到了干扰素-γ、干扰素-α以及抗原处理和呈递相关基因集的富集。这有力地证明了放疗能够激发全身性的抗肿瘤免疫反应。
- T细胞的扩增与激活：治疗后，这些患者的肿瘤和血液中均检测到新的和原有的T细胞克隆的扩增，以及针对新生抗原的自体T细胞反应。这表明放疗成功地动员了免疫系统的“攻击部队”。
研究主要作者、约翰·霍普金斯大学的Justin Huang表示：“我们的研究结果强调了放疗如何增强那些原本对单独免疫治疗反应不佳的肺癌的全身性抗肿瘤免疫应答。”
研究意义与未来展望
这项研究首次将放疗诱导的“远隔效应”与非小细胞肺癌患者的临床获益直接联系起来，尤其是在那些传统观念中难以从免疫治疗中获益的“冷肿瘤”患者群体中。这为克服帕博利珠单抗等免疫药物的原发性耐药问题提供了一个极具前景的临床策略。
对于正在寻求帕博利珠单抗代购、关心其价格和疗效的非小细胞肺癌患者而言，这一发现意义重大。它提示我们，即使是PD-L1阴性或存在其他耐药因素的患者，也可能通过联合放疗的方式从免疫治疗中获益。未来，研究团队计划利用循环肿瘤DNA（ctDNA）的液体活检技术，更动态地追踪免疫系统对治疗的反应，以期更精准地指导临床决策。
