引言
在雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的治疗中，内分泌治疗耐药是一个严峻的挑战。然而，一种名为PF-07248144的新型KAT6抑制剂的出现，为攻克这一难题带来了新的曙光。临床研究显示，该药物在治疗经过多线治疗后产生耐药性的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者中，展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。
KAT6抑制剂：ER+乳腺癌治疗的新靶点
KAT6A基因在约10%至15%的ER+乳腺癌患者中存在扩增，它能够抑制ER基因的转录，从而导致对内分泌治疗的耐药。因此，靶向KAT6成为一个极具潜力的治疗策略。PF-07248144正是一款首创（first-in-class）的、强效且高选择性的KAT6A/KAT6B抑制剂。
临床前研究已经证实，PF-07248144能够有效抑制ER的表达，并在经过帕博西尼（Ibrance）和来曲唑（Femara）预处理的ER+/HER2-患者来源的异种移植（PDX）模型中显示出强大的抗肿瘤活性。
PF-07248144联合氟维司群的临床试验数据
一项正在进行的1期临床试验（NCT04606446）评估了PF-07248144联合氟维司群（Faslodex）在ER+/HER2-转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。这些患者先前至少接受过一种CDK4/6抑制剂和一种内分泌治疗，并出现了疾病进展。
截至2024年4月30日的数据更新显示，在中位随访16.4个月后，联合治疗方案取得了显著成果：
- 总体疗效：在43名可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）达到了37.2%，临床获益率（CBR）为55.8%。
- 生存数据：中位无进展生存期（PFS）为10.7个月，而中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，显示出持久的疗效潜力。
不同患者亚组的疗效分析
该联合疗法在不同治疗线数和耐药类型的患者中均表现出活性：
- 二线治疗患者：ORR为30.4%，中位PFS长达13.8个月。
- 三线治疗患者：ORR为45.0%，中位PFS为10.7个月。
- 原发性内分泌耐药患者：ORR高达57.1%，显示出克服耐药的强大能力。
- 继发性内分泌耐药患者：ORR为33.3%，中位PFS为10.8个月。
值得注意的是，无论患者是否存在PIK3CA/AKT1/PTEN等基因突变，PF-07248144均显示出抗肿瘤活性。在这些基因为野生型的患者中，ORR更是高达43.5%，中位PFS达到13.7个月。
PF-07248144的安全性与副作用
在安全性方面，联合治疗方案的耐受性良好。所有患者均报告了治疗相关不良事件（TRAE），其中62.8%为3级或以上。最常见的不良反应包括：
- 味觉障碍（83.7%）
- 中性粒细胞减少症（65.1%）
- 贫血（44.2%）
研究中未报告发热性中性粒细胞减少症或导致死亡的5级不良事件，表明其安全性是可控的。
未来展望：探索更优的联合治疗策略
研究人员并未止步于此。尽管现有数据令人振奋，但为了进一步提升疗效，新的探索已经展开。一项临床前研究发现，将KAT6抑制剂与另一种靶向药——menin抑制剂联合使用，可能产生协同效应，更有效地逆转ER驱动的基因表达程序。
研究人员指出，这两种药物都已在临床试验中显示出可管理的毒性特征，它们的联合可能为ER+乳腺癌，特别是耐药性乳腺癌患者，提供一种全新的、更有效的治疗方案。随着更多临床试验的开展，我们期待这一组合能早日应用于临床，为患者带来更多希望。对于寻求前沿治疗方案的患者而言，了解PF-07248144这类新药的最新进展、价格和购买途径至关重要。
