玛贝妥单抗联合疗法在美审批受阻
近日，美国食品药品监督管理局（FDA）的肿瘤药物顾问委员会（ODAC）对靶向药玛贝妥单抗（Belantamab Mafodotin，英文商品名Blenrep）的两种联合用药方案进行了投票，结果并不乐观。委员会以多数票反对批准这些方案用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者，主要原因是其引发的严重眼部毒性副作用，使得药物的风险超过了其带来的获益。
此次审查涉及两个关键的III期临床试验：
- DREAMM-7研究：评估了“玛贝妥单抗 + 硼替佐米 + 地塞米松”（BVd）方案。
- DREAMM-8研究：评估了“玛贝妥单抗 + 泊马度胺 + 地塞米松”（BPd）方案。
尽管这两项研究均达到了其主要终点，即与标准治疗相比显著改善了无进展生存期（PFS），但其安全性问题，特别是高发的眼部不良事件，成为了其在美国重返市场的最大障碍。
核心争议：疗效与安全性的艰难平衡
玛贝妥单抗曾于2020年在美国获得加速批准，用于后线治疗多发性骨髓瘤，但由于确证性试验失败，后于2022年主动撤市。此次，GSK公司携DREAMM-7和DREAMM-8两项阳性研究数据卷土重来，希望将其推向更前线的治疗，但FDA顾问委员会的专家们显然对药物的安全性有更深的顾虑。
FDA方面指出，尽管疗效数据（PFS）令人鼓舞，但高比例的患者出现了严重不良事件，尤其是眼部毒性，导致频繁的剂量调整和治疗中断，这表明当前推荐的给药方案可能并非最佳选择。
DREAMM-7研究详情
这项开放标签研究招募了既往至少接受过一线治疗的多发性骨髓瘤患者。结果显示，在中位随访28.2个月时：
- 接受BVd方案治疗的患者组，中位PFS达到了36.6个月。
- 相比之下，接受“达雷妥尤单抗 + 硼替佐米 + 地塞米松”（DVd）方案的对照组，中位PFS仅为13.4个月。
然而，在安全性方面，BVd组有95%的患者报告了3级或更高级别的不良事件，而对照组为78%。值得注意的是，BVd组中79%的患者出现了眼部不良事件，远高于对照组的29%。
DREAMM-8研究详情
该研究入组了既往接受过含来那度胺方案治疗的患者。在中位随访21.8个月时：
- 与“泊马度胺 + 硼替佐米 + 地塞米松”（PVd）的对照组相比，接受BPd方案治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了48%。
- BPd组的12个月PFS率为71%，而PVd组为51%。
安全性方面同样不容乐观。BPd组有91%的患者发生3/4级不良事件，对照组为73%。BPd组中高达89%的患者出现任何级别的眼部不良事件，其中9%的患者因此永久停药。
FDA的主要顾虑
在ODAC会议上，FDA的官员详细阐述了他们的三大核心担忧：
1. 难以忽视的眼部毒性
角膜病变（Keratopathy）和视力下降是玛贝妥单抗特有的、严重的安全问题。在两项研究中，超过90%的患者经历了角膜病变相关事件，其中超75%为3/4级。这些副作用导致超过60%的患者最佳矫正视力显著下降，严重影响了患者的日常生活质量。
2. 推荐剂量的合理性存疑
FDA质疑，鉴于如此高的毒性反应，目前申请中提出的给药剂量（DREAMM-7中为2.5 mg/kg Q3W；DREAMM-8中为2.5 mg/kg后降至1.9 mg/kg Q4W）是否合理。数据显示，更低的剂量或更长的给药间隔或许能改善耐受性，但申请方并未在最终方案确定前进行充分的剂量探索。
3. 对美国患者的适用性问题
FDA还指出，这两项全球性研究中，北美患者、非裔美国人患者以及75岁以上老年患者的代表性不足。考虑到多发性骨髓瘤在非裔美国人群中的高发率，以及美国现实世界中复杂的医疗环境，研究结果能否直接推广到美国患者群体存在不确定性。
总结与展望
FDA顾问委员会的负面投票结果为玛贝妥单抗在美国的上市之路蒙上了一层厚厚的阴影。虽然其在改善多发性骨髓瘤患者PFS方面显示出强大潜力，但如何有效管理其严重的眼部毒性副作用，找到最佳的风险效益平衡点，是其未来能否获批的关键。对于正在寻求新治疗选择的患者而言，了解该药物的最新审批动态、副作用管理以及潜在的购买渠道信息至关重要。MedFind将持续关注该药物的后续进展，为患者提供及时的资讯更新。
