引言：攻克非小细胞肺癌脑膜转移的挑战
非小细胞肺癌（NSCLC）一旦发生脑膜转移（Leptomeningeal Metastasis, LM），治疗便会变得异常棘手。尽管奥希替尼等靶向药的应用延长了患者的生存期，但脑膜转移的发生率仍在上升，尤其是在EGFR或ALK突变的患者中。当靶向治疗出现耐药后，后续治疗选择非常有限。传统的脑脊液细胞学检查（即寻找癌细胞）阳性率不高，常常导致诊断困难。一项新的临床研究为我们带来了希望：通过分析脑脊液中的游离DNA（cfDNA），不仅可以精准诊断，还能揭示耐药机制，甚至预测培美曲塞（Pemetrexed）鞘内注射治疗的疗效。
脑脊液cfDNA检测：超越传统细胞学检查的精准诊断
获取脑膜转移的肿瘤组织进行活检极为困难，而血脑屏障的存在也限制了血浆cfDNA检测的准确性。因此，直接从病灶部位——脑脊液中提取cfDNA进行新一代测序（NGS）分析，成为了一种理想的替代方案。
本次研究纳入了25名NSCLC伴脑膜转移的患者，结果令人振奋：
- 高灵敏度： 在22名接受细胞学检查的患者中，只有10人（45.5%）找到了癌细胞。然而，对所有25名患者的脑脊液cfDNA进行测序，100%成功检测到了各自的驱动基因突变（如EGFR, ALK等），即使在细胞学检查为阴性的样本中也同样有效。
- 揭示耐药机制： 脑脊液cfDNA分析能够全面地展示肿瘤的基因图谱，包括EGFR T790M、MET拷贝数增加（CNG）等关键的耐药突变，为后续治疗提供了宝贵的依据。
这一发现意味着，即使常规检查“查不出癌细胞”，医生也能通过脑脊液基因检测，准确判断病情并指导个体化治疗。
表1：患者基线特征
鞘内注射培美曲塞（ITP）：脑膜转移的新选择
对于靶向药耐药后的脑膜转移患者，鞘内注射化疗（ITC）是一种直接将药物递送到病灶区域的有效方法。本研究中，18名患者接受了鞘内注射培美曲塞（ITP）治疗，其中大多数是在奥希替尼等靶向治疗进展后进行的。
- 疗效显著： 接受ITP治疗的患者，中位生存时间达到了7.4个月。其中，10名患者（55.6%）的生存期超过了6个月，并且有超过一半的患者神经系统症状得到了改善。
- 安全性可控： 治疗相关的严重不良反应（如3级以上中性粒细胞减少）发生率较低（22.2%），显示出良好的安全性。
这些数据表明，对于经过多线治疗、尤其是靶向药耐药的NSCLC脑膜转移患者，鞘内注射培美曲塞是一种值得考虑的治疗方案。对于需要此项治疗的患者，了解培美曲塞的价格和可靠的代购渠道也同样重要。
表2：患者治疗与结局
基因标志物：预测培美曲塞疗效的关键
本研究最重要的发现之一，是找到了能够预测ITP疗效的生物标志物。
MET拷贝数增加：积极的生存信号
研究发现，脑脊液cfDNA中检测到MET拷贝数增加（CNG）的患者，在接受ITP治疗后生存期超过6个月的可能性显著更高（p=0.007）。这意味着MET扩增可能成为筛选适合ITP治疗优势人群的一个重要指标。
图2：基因变异与生存结局的关系
EGFR T790M共存：警惕不良预后
与此相反，如果在脑脊液cfDNA中同时检测到EGFR T790M突变以及其他EGFR非依赖性耐药突变（如PIK3CA、NF2等），患者接受ITP治疗后的生存期则显著缩短。这类患者的中位生存期仅为1.9个月，而没有T790M突变的患者则长达9.9个月（p=0.010）。这提示我们，复杂的耐药机制（肿瘤异质性）可能会影响化疗效果。
动态监测与临床启示
研究还通过一个病例展示了连续监测脑脊液cfDNA的价值。随着治疗的进行，患者脑脊液中突变的丰度和种类会发生动态变化，这可以实时反映治疗效果和新的耐药机制的出现，为及时调整治疗方案提供了可能。
图3：病例动态监测示意图
总结
这项研究为非小细胞肺癌脑膜转移的诊疗带来了重要启示：
- 诊断新标准： 脑脊液cfDNA的NGS检测是诊断NSCLC脑膜转移、识别耐药机制的强有力工具，其灵敏度远超传统细胞学检查。
- 治疗新选择： 鞘内注射培美曲塞对经多线治疗、靶向药耐药后的脑膜转移患者安全有效，可作为重要的治疗选择。
- 疗效可预测： 脑脊液中的MET拷贝数增加预示着更好的ITP治疗结局，而EGFR T790M与其他耐药突变的共存则可能是不良预后信号。
这些发现有助于医生为患者制定更加精准、个性化的治疗策略，以应对肺癌脑转移这一严峻挑战。
