对于被诊断为ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者而言，寻找有效且耐受性良好的治疗方案至关重要，尤其是在现有靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后出现进展或耐药的情况下。近期，一项名为ARROS-1的1/2期临床试验（NCT05118789）公布了令人鼓舞的数据，揭示了新型、具有脑渗透能力的ROS1选择性抑制剂Zidesamtinib（NVL-520）在TKI预处理的晚期ROS1阳性非小细胞肺癌患者中展现出持久的缓解效果和良好的耐受性，为这类患者带来了新的治疗希望。
核心研究成果：ARROS-1试验亮点
ARROS-1试验的1期和2期汇总数据显示，在接受推荐的2期剂量（RP2D）每日100毫克Zidesamtinib治疗的117名至少接受过一次TKI治疗的患者中，客观缓解率（ORR）达到了44%（95% CI，34%-53%）。更令人振奋的是，6个月、12个月和18个月的缓解持续时间（DOR）率分别高达84%（95% CI，71%-92%）、78%（95% CI，62%-88%）和62%（95% CI，28%-84%），显示出Zidesamtinib在这些患者中提供了持久的疾病控制。
对于仅接受过一次ROS1 TKI治疗（如克唑替尼（Xalkori）或恩曲替尼（Rozlytrek），无论是否联合化疗）的55名患者，Zidesamtinib的疗效更为显著，ORR达到51%（95% CI，37%-65%）。这些患者在6个月、12个月和18个月的DOR率均高达93%（95% CI，74%-98%），且DOR数据仍在持续成熟中，预示着更长的缓解期。
该研究还初步展示了Zidesamtinib在未接受过TKI治疗的患者中的潜力。在35名TKI初治患者中，ORR高达89%，6个月和12个月的DOR率均为96%（95% CI，76%-99%），提示其作为一线治疗的巨大潜力。
安全性与耐受性分析
截至2025年3月21日的数据截止日期，在432名接受RP2D剂量Zidesamtinib治疗的晚期ROS1阳性非小细胞肺癌患者中，该药物表现出良好的耐受性。中位暴露时间为5个月（范围0-32个月）。最常见的治疗相关不良事件（TEAEs），发生率≥15%的包括：外周水肿（36%）、便秘（17%）、血肌酸磷酸激酶升高（16%）、疲劳（16%）和呼吸困难（15%）。值得注意的是，仅有10%的患者因TEAEs导致剂量减少，2%的患者因TEAEs停止治疗，这表明Zidesamtinib的安全性特征良好，患者依从性高。
突破性疗效：脑转移与耐药突变
Zidesamtinib的脑渗透能力使其在治疗脑转移方面表现出色。在基线时有可测量颅内病灶的56名患者中，颅内客观缓解率（IC-ORR）为48%，其中20%的患者达到颅内完全缓解（CR）。在仅接受过克唑替尼治疗的13名患者中，IC-ORR更是高达85%，其中54%的患者实现了颅内完全缓解。这些数据对于伴有脑转移的ROS1阳性非小细胞肺癌患者来说，无疑是重大利好。
此外，Zidesamtinib对ROS1耐药突变也显示出显著疗效。在原发分析人群中，26名携带ROS1 G2032R耐药突变的患者，ORR达到54%（95% CI，33%-73%），6个月和12个月的DOR率分别为79%和60%。对于仅接受过一次ROS1 TKI治疗且携带ROS1 G2032R突变的6名患者，ORR更是高达83%，进一步证实了其克服耐药的潜力。这对于曾使用劳拉替尼（Lorbrena）、瑞泊替尼（Augtyro）或他雷替尼（Ibtrozi）等药物后出现耐药的患者，提供了新的治疗选择。
未来展望与海外购药途径
Zidesamtinib的开发商Nuvalent已与FDA完成了新药申请（NDA）前会议，并计划于2025年7月启动滚动式NDA提交，目标在2025年第三季度完成。这意味着Zidesamtinib有望在不久的将来获得监管批准，为全球ROS1阳性非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择。
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