引言：大脑深处的“邪恶共生”
我们的大脑，是生命中最精密的杰作，亿万神经元协同工作，构建出意识与思维的殿堂。然而，在这片智慧的沃土上，有时也会滋生出最顽固的“敌人”——脑肿瘤。其中，一种名为弥漫性中线胶质瘤（Diffuse Midline Glioma, DMG）的恶性肿瘤，尤其凶险，是儿童群体中最致命的脑癌之一，其治疗面临巨大挑战。
长期以来，医学界普遍认为肿瘤的生长主要由其自身的基因突变所驱动。然而，近年来一个新兴的交叉领域——癌症神经科学（Cancer Neuroscience），正逐渐颠覆这一传统认知。研究发现，大脑正常的神经活动，这一维持生命与思维的基础过程，竟然可能成为某些脑肿瘤生长的“帮凶”。此前已有研究证实，大脑中主要的兴奋性神经递质谷氨酸能够促进胶质瘤的生长。但故事远未结束，大脑中还有其他类型的神经元，它们在神经网络中扮演着关键的调控角色。这些“调控者”是否也参与了这场与肿瘤的“共谋”？
近期发表在《Cell》杂志上的一项重磅研究，题为“Cholinergic neuronal activity promotes diffuse midline glioma growth through muscarinic signaling”，为我们揭示了这场“共谋”的另一面。这项研究精准锁定了胆碱能神经元（cholinergic neuron），并发现它们与DMG之间存在着一种令人不安的、相互促进的“邪恶共生”关系。
胆碱能神经元：DMG生长的“幕后推手”
要理解这种“共谋”，我们首先要认识胆碱能神经元。这类神经元以释放乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）这种神经递质而闻名。乙酰胆碱在大脑中扮演着“超级调音师”的角色，它不直接传递简单的“是”或“否”信息，而是精妙地调节着整个脑区的兴奋性、注意力和学习记忆状态。
研究人员将目光投向了位于大脑中脑的两个胆碱能神经元“指挥部”：脚桥脑核（pedunculopontine nucleus, PPN）和背外侧被盖核（laterodorsal tegmentum nucleus, LDT）。这两个核团的神经纤维会延伸到大脑的其他区域，形成精准的“通讯网络”。巧妙的是，它们的投射目标恰好是DMG最常发生的两个部位：PPN主要投射到脑桥（pons），而LDT则主要投射到丘脑（thalamus）。
这种解剖学上的对应关系，促使研究人员大胆猜想：这种促进肿瘤生长的效应是否具有“线路依赖性”？即只有特定线路的神经活动，才能促进特定位置的肿瘤生长？
为验证此猜想，研究人员利用光遗传学（optogenetics）技术，在健康小鼠模型中精确控制胆碱能神经元的活动，并观察其对少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cells, OPCs）的影响。OPCs是DMG的起源细胞，也是大脑中负责生产髓鞘的“后备军”。实验结果清晰地展示了这种线路特异性：激活LDT中的胆碱能神经元，丘脑区域的OPC增殖率显著提升近三倍；而激活PPN中的胆碱能神经元，则奇迹般地促进了脑桥区域OPC的增殖。这一发现不仅揭示了大脑正常细胞增殖和修复过程如何受到胆碱能神经系统精准调控，更为理解DMG的生长机制提供了关键的“线路图”。
癌细胞的“窃听”与利用：神经信号的“劫持”
既然胆碱能神经元的活动能精准“遥控”正常OPC的增殖，那么对于其恶性“孪生兄弟”——DMG细胞，是否也同样有效呢？研究人员将DMG肿瘤细胞植入小鼠的丘脑或脑桥，模拟人类DMG的发生部位，并再次运用光遗传学技术。实验结果更为震撼：在植入了丘脑胶质瘤的小鼠中，激活LDT的胆碱能神经元，直接导致肿瘤细胞增殖率急剧上升，增殖速度翻倍以上。而在植入了脑桥胶质瘤的小鼠中，激活PPN的神经元则成为了肿瘤生长的“超级油门”。
为了实时捕捉癌细胞“听到”神经信号的瞬间，研究人员还进行了更直观的实验。他们让DMG细胞表达钙离子探针，并通过纤维光度记录技术实时监测肿瘤内部的荧光变化。结果令人惊叹：当研究人员用光打开LDT神经元的“开关”时，远在丘脑的DMG肿瘤细胞内部，荧光信号瞬间飙升。这证明，DMG细胞已成功将自己整合进大脑的神经环路中，并正在积极地“窃听”和利用这些促进生长的信号。
解码“犯罪工具”：乙酰胆碱与M1/M3受体的“致命接头”
我们已经明确了“谁”在发号施令（胆碱能神经元）以及“谁”在接收指令（DMG细胞），但这个指令本身是什么？它是如何传递的？研究人员通过一系列体外实验发现，真正的核心信号分子正是胆碱能神经元的“招牌产品”——乙酰胆碱（ACh）。在培养皿中，直接加入乙酰胆碱能显著增强DMG细胞的增殖和迁移能力。
那么，DMG细胞又是如何“接收”乙酰胆碱信号的呢？这需要通过细胞表面的受体来完成。乙酰胆碱的受体主要分为毒蕈碱型和烟碱型。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术分析大量DMG病人的肿瘤样本，研究人员发现，在DMG细胞中，毒蕈碱型受体家族的两个成员——M1受体（CHRM1）和M3受体（CHRM3）——的基因表达水平异常之高，尤其是在那些最具增殖活性的癌细胞亚群中。
为了验证M1受体和M3受体是否是关键的“锁”，研究人员设计了决定性的“锁死”实验：首先是药物阻断，通过微型导管向肿瘤内精准输送M1受体和M3受体的特异性抑制剂，结果显示肿瘤增殖完全停滞。其次是基因敲除，利用CRISPR基因编辑技术直接敲除DMG细胞中的M1受体和M3受体基因，这些“缴械”的癌细胞对神经元的激活信号完全“免疫”。
这一系列证据形成了一条完整的逻辑链：中脑的胆碱能神经元释放乙酰胆碱，乙酰胆碱与DMG细胞表面的M1受体和M3受体结合，激活了细胞内部的增殖和迁移程序，最终导致了肿瘤的失控性生长。整个过程如同一套设计精密的“犯罪工具”，而M1受体和M3受体，就是那个最关键的“致命接头”。
惊天逆转：癌细胞反向“操纵”神经元，形成“邪恶闭环”
这项研究最令人不寒而栗的发现是，这种关系是双向的——肿瘤细胞，反过来也能“操纵”神经元！研究人员通过比较荷瘤小鼠和健康小鼠的脑组织，发现与对照组相比，无论是脑桥荷瘤还是丘脑荷瘤的小鼠，其中脑LDT和PPN核团里的胆碱能神经元，其cFos阳性率都显著升高，表明这些神经元变得异常活跃。电生理学证据也证实了这一点：来自荷瘤小鼠的胆碱能神经元，其自发性兴奋性突触后电流频率显著高于对照组，时刻处于一种“一触即发”的亢奋状态。
这种亢奋状态的直接后果是释放更多的乙酰胆碱。研究人员利用新型荧光探针实时监测肿瘤微环境中乙酰胆碱的浓度，结果显示：随着肿瘤的生长，肿瘤周围乙酰胆碱的释放水平持续攀升，荷瘤小鼠的乙酰胆碱释放水平显著高于对照组。
至此，一个完整的“邪恶闭环”被揭示出来：
DMG肿瘤的存在，使中脑的胆碱能神经元变得过度兴奋 ➔ 过度兴奋的神经元释放更多的乙酰胆碱 ➔ 更多的乙酰胆碱通过M1/M3受体，反过来驱动DMG肿瘤更快速地生长和扩散 ➔ 更大、更具侵袭性的肿瘤，进一步加剧神经元的兴奋……
这是一种可怕的、自我强化的正反馈循环。它解释了为何DMG如此难以控制，因为肿瘤不仅是“寄生”在大脑中，更是主动地“劫持”了大脑的神经环路，将其改造成了促进自身生长的“温床”。
斩断魔爪：M1/M3受体成为靶向治疗新希望
这项基础研究的最终目的，是为临床治疗找到新的突破口。这项研究的发现，无疑为DMG的治疗带来了新的曙光。过去，我们更多地关注肿瘤细胞本身的基因突变，试图用化疗或靶向药“杀死”它们。但这项研究告诉我们，或许可以换一个思路——不直接攻击肿瘤，而是斩断它与神经元之间的“通讯线路”。
最直接的靶点，就是那对关键的“接头”——M1受体和M3受体。由于这两种受体在正常大脑组织中的表达相对有限，而在DMG细胞中却异常富集，这使得它们成为了极具吸引力的治疗靶点。开发能够特异性阻断M1受体和M3受体的药物，有望在不严重影响正常大脑功能的情况下，有效抑制DMG的生长。这种策略被称为“神经活动依赖性疗法”，它代表了癌症治疗的一个全新方向。
这项发表于《细胞》的杰出工作，无疑是癌症神经科学领域的一座里程碑。它不仅为我们描绘了一幅胆碱能神经元与DMG“共舞”的惊人画卷，更重要的是，它为那些身处绝境的DMG患儿和家庭，指明了一条充满希望的新路。打破神经元与肿瘤的“邪恶共生”，或许就是我们战胜这种致命疾病的关键一步。未来的某一天，我们或许能通过“让大脑冷静下来”的方式，来“饿死”这些最狡猾的肿瘤。
对于面临弥漫性中线胶质瘤等复杂癌症挑战的患者及家属而言，了解这些前沿研究进展至关重要。虽然针对M1/M3受体的靶向药物仍在研发中，但它代表了未来治疗的新方向。MedFind致力于为癌症患者提供全球最新的靶向药代购服务，以及专业的AI问诊和全面的抗癌资讯。我们密切关注全球癌症治疗的最新突破，旨在未来能为患者提供更多创新疗法的获取途径，帮助患者寻找最适合的治疗方案，点燃生命希望。
参考文献
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00618-X
