癌症，作为全球性的健康挑战，其治疗效果常因肿瘤内部复杂的生物屏障和传统成像技术的局限性而大打折扣。特别是实体肿瘤，由于其独特的微环境，使得许多先进的诊疗药物难以有效抵达病灶深处，严重影响了治疗的精准性和有效性。
癌症治疗的深层挑战：肿瘤渗透性与成像难题
在当前的癌症治疗中，尽管纳米材料在增强肿瘤蓄积方面展现出巨大潜力，但大多数纳米粒子在肿瘤内的递送仍依赖于被动扩散。这意味着它们往往只能停留在肿瘤的周边区域，难以深入核心，从而限制了对整个肿瘤的精确成像和治疗。这主要归因于多重生物屏障，包括：
- 肿瘤血管屏障： 肿瘤血管灌注不良且内皮致密，导致药物外渗率低。
- 高间质液压（IFP）屏障： 肿瘤内丰富的透明质酸和促纤维增生基质形成高压环境，阻碍药物扩散。
此外，现有的超声成像技术也面临挑战，许多纳米材料介导的超声造影剂稳定性差，气体易耗尽，导致成像信号寿命短，影响诊断的持续性与准确性。
创新突破：超声诱导一氧化氮驱动的纳米马达
为了克服这些难题，北京中医药大学生命科学学院华茜教授与武汉科技大学生命科学与健康学院李钰策教授团队，在《Advanced Science》期刊上联合发表了一项突破性研究。他们成功开发出一种新型空心纳米马达PM-HMSN/Arg，旨在显著提升肿瘤组织穿透性并延长成像信号寿命，为癌症多模态诊疗开辟了新途径。
这款纳米马达的制备工艺精巧，通过静电吸附锰离子（Mn2+）、负载l-精氨酸（l-Arg）并涂覆血小板膜（PM）而成。其中，l-精氨酸作为一氧化氮（NO）的供体，而超声（US）则作为触发NO释放的关键因素。
“束缚-松弛-钻入”：纳米马达的独特肿瘤穿透机制
PM-HMSN/Arg纳米马达在体内展现出独特的“束缚-松弛-钻入”三重中继级联传递机制，使其能够高效克服生物屏障，深入实体肿瘤内部：
- 束缚： 纳米马达表面的仿生血小板膜（PM）使其能够快速特异性地识别并锚定在肿瘤血管上，实现稳定的肿瘤血管滞留。
- 松弛： 随后，超声诱导产生的一氧化氮（NO）分子扩散到肿瘤组织中，调节肿瘤血管内皮细胞的代谢，促进其松弛，为纳米马达的进一步渗透创造条件。
- 钻入： 借助NO驱动的主动运动，这些纳米马达能够主动“钻入”肿瘤深层组织，显著增强了其在肿瘤微环境（TME）中的运动能力和组织渗透性。
这种主动运动能力是传统被动扩散纳米粒子无法比拟的，它使得纳米马达能够克服肿瘤内部的各种物理障碍，提高在癌症病灶中的滞留性，从而有望大幅提升治疗效果。
方案 1（图源自Advanced Science）
一氧化氮（NO）的关键作用：驱动力与成像增强
一氧化氮（NO）在这一创新技术中扮演着多重关键角色：
- 主动运动的能量来源： 在超声机械能作用下，空心硅酸锰纳米粒子（HMSN）诱导电子空穴分离，生成活性氧（ROS），进而氧化l-精氨酸，持续产生NO。这些NO气泡聚集并脱离纳米马达表面，提供强大的推力，驱动其主动运动。
- 增强细胞毒性： NO作为肿瘤气体治疗中的“明星分子”，参与肿瘤组织多种代谢活动，包括增强细胞内活性氧代谢，从而增强细胞毒性，协同治疗效果。
- 延长超声成像信号寿命： 作为纳米马达的“排气”，NO在超声治疗过程中持续原位生成，其气体自填充能力大大延长了超声成像信号的寿命并增强了信号强度，解决了传统超声造影剂气体耗尽的问题，实现了更长时间、更清晰的诊断。
纳米马达的未来展望：癌症精准诊疗的潜力
这项研究开发的纳米马达，凭借其独特的结构和“束缚-松弛-钻入”机制，以及一氧化氮的持续生成能力，为低穿透性肿瘤的多模态诊疗提供了极具前景的解决方案。它不仅有望显著提高癌症治疗的深度和广度，还能通过延长成像信号寿命，实现更精准、更持续的诊断。未来，这类创新纳米马达技术有望在癌症精准诊疗领域发挥重要作用，为全球癌症患者带来新的希望。
参考消息：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202416709
