小细胞肺癌（SCLC）作为一种侵袭性极强的恶性肿瘤，在复发/难治性阶段的治疗选择有限，患者预后不佳。面对这一严峻挑战，医学界正不断探索新的治疗方案。近期，一项备受瞩目的临床研究——DAREON-9试验，为小细胞肺癌患者带来了希望。该研究初步数据显示，新型DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器obrixtamig（BI 764532）与经典化疗药物拓扑替康（topotecan）的联合疗法，有望填补小细胞肺癌二线及后续治疗的空白。
DAREON-9试验：小细胞肺癌治疗的突破性进展
在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的DAREON-9（NCT05990738）1b期临床试验结果令人振奋。对于可评估的23例复发/难治性晚期小细胞肺癌患者，obrixtamig联合拓扑替康方案展现出卓越的疗效：
- 总缓解率（ORR）：未经确认的ORR高达70%（95% CI, 47%-87%），经确认的ORR也达到69%（95% CI, 39%-91%）。
- 最佳缓解：包括4%的完全缓解（CR）和65%的部分缓解（PR）。
- 疾病控制率（DCR）：高达87%（95% CI, 66%-97%）。
这些数据远超单一拓扑替康（通常ORR为10%-15%）或单一DLL3靶向T细胞衔接器（ORR约20%-40%）的疗效，预示着obrixtamig与拓扑替康的联合治疗可能存在协同增效作用，为小细胞肺癌患者提供了更有效的抗癌药选择。
obrixtamig：靶向DLL3的创新机制
obrixtamig是一种创新的双特异性T细胞衔接器，其独特之处在于能够同时结合肿瘤细胞表面的DLL3抗原和T细胞表面的CD3。DLL3是一种非典型Notch配体，在小细胞肺癌及其他神经内分泌肿瘤细胞上高表达，但在正常非恶性组织中几乎不表达，使其成为理想的靶向治疗靶点。通过这种“双重识别”机制，obrixtamig能够将T细胞精准地引导至肿瘤细胞附近，激活T细胞，从而引发强效的抗肿瘤免疫反应，实现对肿瘤的精准打击。
此前，另一项1期临床试验（NCT04429087）也证实了obrixtamig单药在表达高或低DLL3的肺外神经内分泌癌患者中的安全性和活性，进一步验证了其作为靶向药的潜力。
安全性分析：可控且耐受性良好
联合疗法的安全性是患者和医生关注的重点。DAREON-9试验结果显示，obrixtamig与拓扑替康的联合方案具有良好的耐受性，且obrixtamig的最大耐受剂量尚未达到。报告的3例剂量限制性毒性（DLT）主要发生在剂量递增阶段，而非目标剂量下。
常见的治疗相关不良事件（AEs）包括：
- 细胞因子释放综合征（CRS）：48%的患者出现任何级别的CRS，但绝大多数为1级（44%），仅4%为2级，未报告3级或更高级别的CRS，远低于预期。
- 神经毒性：仅8%的患者报告了潜在的神经毒性，且均未达到3级或更高级别。
- 拓扑替康相关不良反应：主要为中性粒细胞减少和血小板减少，但未导致感染或出血并发症。
值得注意的是，没有患者因治疗相关不良事件而停止obrixtamig治疗。与obrixtamig单药治疗相比，联合治疗的毒性甚至有所降低，这表明该组合方案的安全性是可控的。
未来展望：为小细胞肺癌患者带来更多希望
尽管目前的数据仍处于初步阶段，且随访时间较短，但obrixtamig联合拓扑替康在复发/难治性小细胞肺癌治疗中展现出的显著疗效和可控安全性，无疑为这一领域带来了新的曙光。研究人员表示，未来将继续对现有患者进行随访，以获取更成熟的数据，并深入探究两种药物之间产生协同作用的机制。下一步，一项关键的随机III期临床试验将启动，以进一步证实该联合方案的临床优势，并有望将其推向更广泛的临床应用。
对于急需新治疗方案的小细胞肺癌患者而言，这类创新靶向药和抗癌药的研发进展至关重要。随着更多临床数据的公布，以及未来可能获批上市，患者将有更多机会获得先进的海外购药和靶向药代购服务，从而改善治疗效果和生活质量。
