在癌症治疗领域，免疫疗法无疑是一场革命，它彻底改变了许多癌症患者的预后。然而，对于罕见癌症，由于患者数量稀少，临床试验的开展往往面临巨大挑战。梭形细胞黑色素瘤，作为皮肤癌中一种曾被认为最顽固、最难治疗的亚型，在过去常常让医生和患者束手无策。但最新的临床研究带来了令人振奋的消息：这类罕见且侵袭性强的黑色素瘤，竟然对单一免疫检查点抑制剂（ICI）表现出异常高的敏感性，无论是在晚期治疗还是新辅助治疗中，都取得了显著成效。这不仅为梭形细胞黑色素瘤患者带来了生命的曙光，也为其他罕见肿瘤的治疗模式树立了典范，预示着精准免疫治疗的广阔前景。
梭形细胞黑色素瘤：从“最难治”到“高响应”的转变
梭形细胞黑色素瘤（Desmoplastic melanoma）是一种罕见且侵袭性较强的皮肤癌类型，约占所有黑色素瘤的不到4%。它以其独特的病理特征——肿瘤细胞被大量结缔组织（纤维化）包裹——而得名。这种特性使得肿瘤往往侵犯更深层的皮肤和神经，需要更广泛的手术切除，且复发风险较高。传统上，它的治疗主要依赖手术切除和放疗，但即便如此，预后依然不容乐观，因为它被认为是黑色素瘤中“最难治”的亚型之一。
免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，彻底颠覆了许多癌症的治疗范式。这类药物通过“解锁”患者自身的免疫系统，使其能够识别并攻击癌细胞。令人惊讶的是，尽管梭形细胞黑色素瘤的纤维化特征曾让人们怀疑免疫细胞难以渗透，但临床研究却发现，这种肿瘤实际上具有高度免疫原性，即肿瘤细胞携带有大量突变，能被免疫系统识别为“异己”，从而对免疫检查点抑制剂表现出极高的响应。
加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心肿瘤免疫学项目主任、帕克癌症免疫疗法研究所（PICI）加州大学洛杉矶分校中心主任Antoni Ribas博士指出：“多年来人们一直认为，在梭形细胞癌中，抗体和免疫系统都无法渗透，但事实并非如此。如果癌症具有高度免疫原性，T细胞就会进入，杀死癌细胞，然后所有纤维化和肿瘤微环境都会随之消失。” 这番话深刻揭示了梭形细胞黑色素瘤对免疫疗法响应的内在机制，也为后续的临床突破奠定了理论基础。
SWOG S1512临床试验深度解析：帕博利珠单抗的关键突破
由Ribas博士牵头开展的SWOG S1512多中心II期临床研究（NCT02775851）是免疫疗法在梭形细胞黑色素瘤治疗领域取得突破的关键性试验。这项研究评估了抗PD-1药物帕博利珠单抗（英文通用名：pembrolizumab，商品名：可瑞达）在两组不同的梭形细胞黑色素瘤患者中的疗效。
晚期梭形细胞黑色素瘤：惊人的缓解率与生存数据
2025年，研究团队首次公布了SWOG S1512试验中转移性梭形细胞黑色素瘤队列的结果。在这项针对27名可评估患者的分析中，帕博利珠单抗展现出令人震撼的疗效：
- 客观缓解率（ORR）：高达89%。这意味着几乎90%的患者在治疗后肿瘤体积明显缩小或消失。
- 3年无进展生存期（PFS）：达到84%。这表示大多数患者在治疗三年内肿瘤没有进展。无进展生存期是衡量药物控制肿瘤效果的重要指标，反映了患者在治疗后疾病不恶化的时间。
- 3年总生存期（OS）：高达96%。总生存期是指从治疗开始到患者死亡的时间，是衡量癌症治疗效果的“金标准”。96%的3年总生存率，对于曾经被认为是难治性癌症的梭形细胞黑色素瘤而言，是一个里程碑式的成就，意味着绝大多数患者能够长期存活。
这些数据强有力地证明了帕博利珠单抗作为单一药物治疗晚期梭形细胞黑色素瘤的卓越潜力，为患者带来了实实在在的生存获益。具体详情可见相关报告。
新辅助治疗：改变手术治疗格局的潜力
SWOG S1512试验的另一队列，是针对I至III期可切除的梭形细胞黑色素瘤患者进行的新辅助治疗研究。新辅助治疗是指在主要治疗（如手术）之前进行的药物治疗，目的是缩小肿瘤，提高手术成功率，并减少复发风险。在这一队列中，患者在手术切除前接受了3剂帕博利珠单抗治疗，结果同样令人鼓舞：
- 病理完全缓解率（pCR）：高达71%。这意味着在手术切除下来的组织中，71%的患者已经检测不到活的癌细胞。病理完全缓解被认为是预后良好的强预测因子。
- 3年无复发生存：在切除后三年内，仅发生了一例黑色素瘤特异性生存事件。
传统上，对于局部疾病的梭形细胞黑色素瘤，标准治疗是手术切除，可能联合放疗，对于IIB期或更高风险的患者，术后会进行辅助抗PD-1治疗。然而，SWOG S1512试验的新辅助治疗结果表明，在手术前使用免疫检查点抑制剂，不仅能显著缩小肿瘤，还可能从根本上改变疾病的自然进程。
Ribas博士对此项研究的成功感到非常自豪：“这种癌症的自然病程已被我们彻底改变。无论何时诊断，无论肿瘤侵犯深度如何，无论是否发生转移，只要我们给予少量抗PD-1治疗，这些患者都能取得良好的预后。”他甚至认为：“这种疾病不再仅仅是外科疾病，而应该主要通过抗PD-1疗法进行治疗。手术可能只适用于那些对免疫疗法无响应或治疗后仍有残留病灶的罕见情况。”
这项研究的发现与SWOG S1801试验（NCT03698019）的结果相呼应。SWOG S1801试验表明，对于高风险皮肤、肢端或黏膜黑色素瘤患者，新辅助加辅助帕博利珠单抗治疗显著改善了无事件生存期，优于单纯辅助治疗。这些证据共同强调了在肿瘤负荷仍在时进行免疫治疗的独特优势。Ribas博士解释说：“外科医生切除的肿瘤中积累着识别癌细胞的免疫细胞，因为这些细胞的受体能吸引它们到抗原所在的地方。切除肿瘤，反而可能带走了免疫反应的效应细胞。”因此，在新辅助阶段施以免疫疗法，能够更好地利用肿瘤的存在来激活并引导免疫系统。详细信息可参见此处。
免疫疗法为何对梭形细胞黑色素瘤如此有效？
梭形细胞黑色素瘤对免疫检查点抑制剂的高度敏感性，与其独特的生物学特性密切相关。尽管其纤维化特征曾令人担忧，但研究发现这类肿瘤通常具有高肿瘤突变负荷（TMB），这意味着癌细胞内有大量基因突变。高TMB往往会产生更多的“新抗原”，即由这些突变产生的异常蛋白质片段。这些新抗原能够被免疫系统识别为异己，从而更容易激发起强烈的抗肿瘤免疫反应。
帕博利珠单抗这类PD-1抑制剂，正是通过阻断PD-1受体与PD-L1配体的结合，解除肿瘤对T细胞的“免疫刹车”，让T细胞恢复杀伤功能。在梭形细胞黑色素瘤这种本身具有高度免疫原性的肿瘤中，一旦“刹车”被解除，被激活的T细胞就能有效地渗透到肿瘤内部，清除癌细胞，最终导致肿瘤的消退和纤维化微环境的瓦解。
罕见癌症临床试验的里程碑意义与未来展望
SWOG S1512试验的成功，不仅是梭形细胞黑色素瘤治疗的重大突破，也为未来罕见癌症的临床研究树立了一个重要范本。帕克癌症免疫疗法研究所（PICI）首席执行官Karen E. Knudsen博士指出，这项研究代表了PICI加速癌症免疫疗法研究的重点。她认为：“最终，每一个进展期患者……都发展成了罕见癌症。他们的癌症发展出特异性突变，很难与那些疾病起始阶段相同但癌症演变路径不同的患者进行比较。从根本上说，每一个晚期癌症最终都会变成一种罕见疾病。”这强调了即使是常见癌症，在进展期也可能因其独特的突变谱而具有“罕见”的治疗挑战，因此，研究罕见亚型具有普遍的指导意义。
扩大免疫疗法的应用边界：从单一靶点到多维度创新
当前免疫肿瘤学领域正进入“收获期”，我们不仅深入理解了免疫疗法的作用机制，更重要的是学会了何时以及如何最有效地部署这些疗法。SWOG S1512试验的成功，证明了在正确患者群体中最大化免疫疗法效能的持续价值。下一步，研究人员将继续从这些发现中学习，推动免疫检查点抑制剂发挥最大疗效。
癌症新抗原疫苗：下一代免疫疗法的潜力股
在现有免疫检查点抑制剂基础上，癌症新抗原疫苗被认为是PICI未来四大科学优先事项之一。这些疫苗旨在“训练”免疫系统识别肿瘤特有的新抗原，从而发动更精准、更持久的抗肿瘤反应。目前，许多新抗原疫苗正在与免疫检查点抑制剂联合进行临床试验，I期研究结果已初步证实了这种联合策略的巨大潜力。与免疫检查点抑制剂一样，疫苗也易于在社区肿瘤中心和农村地区部署，提高了治疗的可及性。
未来，新抗原疫苗甚至可能在癌症预防中发挥作用，特别是对于那些因BRCA1/2等基因突变而具有高风险的人群。Knudsen博士表示：“我们经常从患者那里听到，他们通过现代技术知道自己并非处于平均风险，但他们能做些什么呢？深入思考免疫疗法和疫苗策略在这些患者中的应用是关键。”
此外，处于缓解期的患者也日益寻求预防疾病复发的方案，这凸显了对强大、精准且不影响生活质量的靶向疗法的需求。Knudsen博士认为，免疫疗法和疫苗也能很好地满足这一需求。
突破治疗可及性瓶颈：CAR T细胞疗法与创新交付模式
尽管免疫检查点抑制剂的可及性较高，但其他一些免疫疗法，如CAR T细胞疗法，由于其复杂的制备和输注过程，通常只能在指定学术中心进行，并需要严格监测。Knudsen博士指出：“一方面，细胞疗法和CAR T细胞疗法昂贵且难以广泛提供，但另一方面，它具有治愈潜力。”鉴于细胞疗法的强大益处，确保所有符合条件的患者都能获得治疗至关重要。
CAR T细胞的提取、制造和输注过程导致了延迟和可及性障碍。为此，体内工程（in vivo engineering）方法正吸引PICI的大量关注和投资。正在进行的inMMyCAR I期临床试验（NCT07075185）已显示出KLN-1010（一种体内CAR T产品，靶向B细胞成熟抗原）在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的初步疗效。Knudsen博士对此充满信心：“我们非常相信这将降低复杂性并提高可及性。”将CAR T细胞疗法的治愈性技术变得更易于获取，是该领域未来的发展方向。
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科技赋能临床研究：AI与电子健康记录的作用
SWOG S1512试验的成功，离不开美国国家癌症研究所（NCI）的资助与支持，以及SWOG旗下多个中心之间的紧密合作。电子健康记录（EHR）的应用，使得识别罕见疾病和所有癌症中分子靶点的潜在患者变得更加高效。Knudsen博士认为，人工智能（AI）未来将超越这一功能，指导特定癌症中心或研究团队如何成功构建急需领域的临床试验。AI还可以帮助同步医院记录和临床试验研究者之间的数据收集，从而解决瓶颈问题，推动更多试验的开展。
癌症死亡率下降背后的英雄：免疫疗法与未来展望
自1991年以来，美国癌症死亡率持续下降，最初主要归因于癌症预防策略。然而，Knudsen博士表示，现在肺癌、肝癌、多发性骨髓瘤和黑色素瘤死亡率的下降，更多地反映了治疗在延长生存期方面的作用。她总结道：“所有这些的共同点是什么？免疫疗法。”这充分肯定了免疫疗法在改善癌症患者预后中的核心地位。
展望未来，除了支持针对药物最有效应用的集中研究和探索新的癌症靶向机制外，另一个优先事项是确保没有任何研究领域被忽视。Knudsen博士指出：“有很多出色的研究未能进入临床试验阶段，因为我们还没有很好的机制来实现这一点。”制药行业可能不会支持某些研究，如果它们不能迅速产生强劲的临床信号来支持其投资。
政府和慈善机构可以资助像SWOG S1512这样的研究，否则这些研究可能会被忽视。PICI的目标之一就是帮助“将科学与大众联系起来”，以简化将挽救生命的治疗方案带给患者的漫长而缓慢的过程。Knudsen博士强调：“鼓励其他人承担这一角色并加入我们，是我们认为推动这一进程的重要组成部分。我们存在这种不匹配：发现的速度从未如此之快，但将其转化为临床试验的能力却从未如此具有挑战性。”
对于面临梭形细胞黑色素瘤或其他复杂癌症挑战的患者和家属，MedFind建议积极咨询专业医生，了解最新治疗进展，并探索包括临床试验和国际前沿药物在内的所有可能方案。希望这篇文章能为您带来信心和方向，共同抗击病魔，迎接生命的曙光。
参考文献
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