引言：靶向抗癌新希望——抗体偶联药物（ADC）
在肿瘤治疗的革新浪潮中，抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）正日益成为一种革命性的靶向抗癌药。它巧妙融合了传统化疗的强大细胞毒性与抗体的高度特异性靶向能力，为癌症患者带来了更精准、更安全的治疗选择。对于寻求海外购药或了解前沿抗癌药的患者而言，深入理解ADC的机制至关重要。
自首个ADC药物——吉妥珠单抗奥佐米星（Gemtuzumab-ozogamicin）获批用于治疗CD33阳性急性粒细胞白血病以来，已有十余种ADC获批上市，广泛应用于多种癌症治疗。从抗体的筛选到最终产品的问世，ADC的研发过程充满挑战。临床药理学作为药物开发的核心工具，对于确定最佳剂量、确保患者群体的安全性和有效性具有决定性作用。与传统小分子或大分子药物仅需测量单一组分进行药代动力学分析不同，ADC需要对多个组分进行测量以全面表征其药代动力学（PK）特性。因此，透彻理解ADC的临床药理学，是为患者选择安全有效剂量的关键。
一、ADC的结构与核心原理
ADC是一种由特异性抗体、连接子和细胞毒性有效载荷（即“弹头”）组成的新型靶向生物药物。其核心原理在于，通过抗体这一“导航系统”，将剧毒的化疗药物精准递送至肿瘤细胞内部，从而实现对癌细胞的高效杀伤，同时最大限度地降低对正常健康组织的毒副作用。ADC的结构通常包含以下三个关键组成部分：
1. 抗体：作为ADC的“导航系统”，负责识别并结合肿瘤细胞表面特异性抗原。理想的抗体应具备高亲和力、卓越的血中稳定性、低免疫原性以及高效的靶向能力。
2. 连接子（Linker）：连接抗体与细胞毒性药物的“桥梁”，确保药物在血液循环中保持稳定，直至进入肿瘤细胞内部才被释放。连接子的类型（可裂解或不可裂解）直接影响药物的释放机制和整体安全性。
3. 细胞毒性有效载荷（Payload）：在肿瘤细胞内发挥细胞毒性作用的“弹头”，常见的类型包括微管抑制剂（如MMAE、MMAF）、DNA损伤剂（如Dxd）和免疫调节剂等。
二、ADC的临床药理学特点解析
ADC的临床药理学特点主要体现在其复杂的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）特性上。由于ADC是抗体与小分子药物的结合体，其PK行为具有独特的复杂性，主要受以下关键因素影响：
1. 药物–抗体比（DAR）：DAR是指每个抗体分子上连接的细胞毒性药物数量。DAR的高低直接影响ADC的疗效和安全性。通常，理想的DAR范围为2-4，过高的DAR可能导致ADC聚集、清除速度加快以及脱靶毒性增加。
2. 连接子类型：可裂解连接子在肿瘤细胞内释放药物，而不可裂解连接子则在血液中保持高度稳定。连接子的稳定性直接决定了药物在体内的释放时间和效率。
3. 抗体的半衰期：抗体的半衰期决定了ADC在体内的循环时间。IgG抗体通常具有较长的半衰期，这有助于提高药物的靶向性和整体疗效。
4. 细胞毒性药物的释放机制：细胞毒性药物在肿瘤细胞内被释放后，通过诱导DNA损伤或干扰微管功能，最终导致癌细胞凋亡。
三、ADC的药代动力学特征：吸收、分布、代谢与清除
一般来说，药物在体内涉及吸收、分布、代谢和清除四个基本过程。对于ADC这类复杂的靶向药，这些过程呈现出独特的特征：
吸收
大多数抗体药物通常通过静脉注射或输液途径给药。目前，ADC的给药途径也主要为静脉注射或输液。由于细胞毒性有效载荷的特性以及局部细胞毒性物质沉积的风险，皮下（SC）给药通常不适用于ADC。
分布
药物在体内的分布可用分布容积来衡量。由于其较大的分子尺寸和极性，抗体和ADC的分布通常局限于血管和间质间隙。ADC的初始分布一般等于血容量，随后可进一步分布到间质间隙。此外，ADC的分布还会受到靶抗原表达和细胞内吞作用的影响。ADC在非靶组织中的分布和积累，可能因摄取后的细胞毒性药物或代谢物释放而产生不良的（毒性）药理学影响。
代谢
ADC在体内的分解/代谢过程包括抗体分解代谢和小分子药物的体内代谢。在到达肿瘤细胞前，ADC可能在细胞内（通过不可裂解连接子）或循环系统中（通过可裂解连接子）释放效应分子。未结合的抗体和抗体片段遵循抗体的代谢途径，通过酶解产生氨基酸，随后被机体重新利用。ADC裂解或分解代谢后形成的游离小分子药物、连有氨基酸残基的小分子药物或连接子的小分子药物代谢物，会进一步经历肝脏CYP450酶的代谢，并可能发生潜在的药物–药物相互作用。除了ADC本身的性质，抗原表达、受体/细胞密度、FcRn介导的循环作用、与Fcγ作用、受体介导的内吞作用以及免疫原性等因素，都会影响ADC的分解代谢。
清除
ADC主要通过分解代谢和排泄的方式从体内清除。ADC可通过与靶点结合的特异性途径，进入溶酶体后降解，释放小分子药物后被清除；也可通过非特异性的胞饮作用进行清除，该途径涉及新生儿受体（FcRn）参与的循环再利用过程。ADC、抗体、分子量较大的多肽及氨基酸片段无法通过肾小球滤过排泄，而是以氨基酸的形式重新吸收利用。游离小分子药物、分子量较小的多肽及氨基酸连接的小分子药物、分子量较小的抗体片段则可通过肾小球滤过进行排泄。同时，小分子药物及其代谢产物也可经酶代谢消除或通过转运体排泄至粪便中。
四、细胞毒性有效载荷：ADC的“杀手锏”
细胞毒性有效载荷是ADC发挥其强大细胞毒性作用的关键组分。理想的细胞毒性药物应具备以下重要特性：
1. 高效性：在体外对癌细胞展现出极高的细胞毒活性。
2. 体循环稳定性：在血液循环中保持稳定，避免过早释放，减少脱靶毒性。
3. 易溶性：在制剂环境中具有良好的溶解度，便于药物制备。
4. 低免疫原性：减少引发患者免疫反应的风险。
5. 分子量适中：便于在肿瘤细胞内扩散，发挥作用。
目前，常用的细胞毒性药物包括微管抑制剂（如MMAE、MMAF）和DNA损伤剂（如Dxd）。其中，MMAE和MMAF是当前最广泛应用的微管抑制剂，而Dxd类药物则因其高选择性和较低的脱靶毒性而备受关注，例如在德曲妥珠单抗（Enhertu）和戈沙妥珠单抗（Trodelvy）等药物中应用。
五、连接子：ADC稳定性和释放的关键
连接子（linker）是ADC不可或缺的一部分，它直接决定了ADC的药物释放机制、药代动力学、治疗指数和安全性。早期的ADC连接子，如二硫化物和腙，化学稳定性较差，在循环中半衰期短，通常仅为一到两天。最新一代的连接子在体循环中表现出更高的稳定性，如肽和葡萄糖醛酸连接体。两种最常见的连接子类型如下：
可裂解连接子
裂解型连接子对细胞内环境敏感，在细胞内通过分解代谢和解离共同作用释放出游离的效应分子和抗体，如酸裂解连接子和蛋白酶裂解连接子。它们通常在血液中稳定，但在低pH和富含蛋白酶的溶酶体环境中会快速裂解，释放效应分子。此外，如果效应分子可以跨膜，则可通过发挥潜在的旁观者效应（bystander effect）消灭邻近的肿瘤细胞。
不可裂解连接子
不可裂解的连接子是一种新一代连接子，与可裂解连接子相比，它具有更优异的血浆稳定性。由于不可裂解连接子能提供更大的稳定性和耐受性，因此，这些连接子有助于降低靶外毒性，并提供更大的治疗窗口。
六、药物–抗体比（DAR）与偶联技术：精准控制的关键
DAR是评估ADC疗效和安全性的重要指标。如前所述，理想DAR范围为2-4，过高的DAR可能导致ADC聚集、清除加快和脱靶毒性增加。为了实现理想的DAR，ADC的偶联技术需要具备高均一性和可控性。目前，常用的偶联技术包括：
1. 定点偶联技术：通过化学修饰抗体的特定残基，实现药物的均一偶联，从而提高DAR的均一性和稳定性。
2. 随机偶联技术：通过化学反应将药物偶联到抗体的多个位点，导致DAR分布较宽。
3. 酶促偶联技术：利用酶催化反应实现药物的偶联，具有较高的选择性和可控性。
研究表明，与DAR值<6的ADC相比，DAR值高（7到14）的ADC清除速度更快，体内疗效可能降低。DAR值及其对稳定性和PK的影响也取决于偶联位置和接头的大小。赖氨酸或半胱氨酸通常被修饰以产生ADC。赖氨酸是连接底物和抗体的最常用氨基酸残基之一，因其通常存在于抗体表面而易于偶联。例如，吉妥珠单抗奥佐米星（Mylotarg）、曲妥珠单抗–美坦新（Kadcyla）和伊诺妥珠单抗奥佐米星（Besponsa）都使用了赖氨酸生物结合技术。其他氨基酸如半胱氨酸和酪氨酸也可以修饰，用马来酰亚胺修饰半胱氨酸合成了维布妥昔单抗（Adcetris）、泊马度胺–维多替尼（Polivy）、恩福妥珠单抗（Padcev）、德曲妥珠单抗（Enhertu）、戈沙妥珠单抗（Trodelvy）和贝兰他单抗（Blenrep）等ADC。
七、结构修饰、尺寸和电荷对ADC的影响
ADC的结构修饰、分子尺寸和电荷对其药代动力学和安全性具有重要影响。通过改变抗体的Fc区域或连接子的化学性质进行结构修饰，可以优化药物的特性。例如，Fc修饰可以影响抗体的半衰期和免疫原性。分子尺寸和电荷则影响药物在体内的分布和清除。通常，较小的ADC分子更容易通过淋巴系统，而较大的分子则主要通过肝脏和肾脏清除。
结语：ADC——癌症治疗的未来方向
抗体偶联药物（ADC）作为一种新型靶向治疗药物，正在为肿瘤治疗带来革命性的变革。通过将抗体的高选择性靶向能力与细胞毒性药物的强效杀伤作用相结合，ADC为患者提供了更精准、更安全的治疗选择，点燃了无数癌症患者的希望。然而，ADC的开发和临床应用仍面临诸多挑战，包括DAR的优化、连接子的稳定性、药物的异质性以及脱靶毒性的控制等。
展望未来，随着生物分析技术的进步和偶联技术的不断创新，ADC有望在肿瘤治疗领域发挥更大的作用，为全球癌症患者带来更长的生存期和更高的生活质量。对于希望了解或获取这些前沿抗癌药的患者，深入了解其药理学特性，将有助于做出更明智的治疗选择。
参考资料：
1. Clinical Pharmacology of Antibody-Drug Conjugates. Antibodies (Basel). 2021 May21;10(2):20.
