对于激素受体（HR）阳性、HER2阴性且伴有PIK3CA基因突变的晚期乳腺癌患者而言，在接受CDK4/6抑制剂治疗后，疾病进展往往意味着治疗选择的局限。然而，一项名为ReDiscover的I期临床试验（NCT05216432）带来了令人振奋的消息：新型靶向药RLY-2608与氟维司群（Fulvestrant，商品名：Faslodex）的联合疗法，在这一特定患者群体中展现出显著的抗癌潜力与良好的安全性，为未来的治疗策略开辟了新途径。
RLY-2608：靶向PIK3CA突变的新型抗癌药
RLY-2608是一款独特的PIK3α抑制剂，其创新之处在于它能特异性地靶向突变型PIK3α受体，同时最大限度地保留对野生型PIK3CA受体的作用。与目前已获批的PIK3α抑制剂如阿培利司（Alpelisib，商品名：Vijoice）或伊那沃利司（Inavolisib，商品名：Itovebi）相比，这种突变特异性有望显著降低因靶向野生型受体而引起的副作用，例如高血糖、皮疹和口腔黏膜炎等，从而提高患者的治疗耐受性，延长用药时间。
PIK3CA基因突变在HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者中非常常见，约40%的患者携带有此突变。这些突变往往预示着对现有内分泌疗法和CDK4/6抑制剂的耐药性，因此，开发能够有效靶向PIK3CA突变的靶向药，对于克服耐药、延缓疾病进展至关重要。
ReDiscover临床试验：设计与突破性疗效
ReDiscover试验的扩展队列重点评估了RLY-2608（推荐II期剂量600 mg，每日两次）联合氟维司群在既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的PIK3CA突变型HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。患者最多允许接受过一线转移性化疗，且未曾接受过PIK3α、AKT或mTOR抑制剂治疗。
在中位随访12.5个月后，接受联合治疗的52名患者取得了令人鼓舞的疗效数据：
- 中位无进展生存期（PFS）达到10.3个月（95% CI, 7.2-18.4），6个月PFS率为69.3%。
- 在可评估疗效的31名患者中，总缓解率（ORR）高达38.7%（95% CI, 38.4%-88.2%）。
- 值得注意的是，无论患者既往接受过多少线治疗，或是否存在ERS1突变，该组合疗法均显示出活性。
- 对于伴有激酶结构域PIK3CA突变的患者（n=29），中位PFS更是达到了惊人的18.4个月（95% CI, 9.2-未达到），ORR高达66.7%。
这些数据表明，RLY-2608联合氟维司群在CDK4/6抑制剂治疗后的患者中，能够有效控制疾病进展，缩小肿瘤，为患者提供了新的抗癌药选择。
安全性与耐受性分析：优势显著
在安全性方面，RLY-2608联合氟维司群表现出良好的耐受性。尽管任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较高（94.1%），但大多数不良事件为低级别且可逆。3级或更高级别的TRAEs发生率分别为27.1%（所有剂量组）和35.9%（推荐II期剂量组）。
与其他PIK3α抑制剂相比，RLY-2608的优势在于：
- 高血糖发生率较高（51.6%），但绝大多数为1级（31%），无需干预，3级高血糖发生率仅为3.1%。
- 皮疹和口腔黏膜炎的发生率非常低，这对于患者的依从性和生活质量至关重要。
- 常见的低级别不良事件包括恶心和疲劳，通常可通过支持性药物管理，极少导致剂量减少。
- 观察到轻度肌酐水平升高，需要监测。
总体而言，RLY-2608的安全性特征优于同类其他抑制剂，这对于需要长期治疗的癌症患者来说，是维持治疗依从性和获得持续疗效的关键。
展望未来：RLY-2608的开发路径
鉴于ReDiscover试验的积极结果，RLY-2608联合氟维司群的疗法将进入关键性的III期临床试验——ReDiscover-2（NCT06982521）。该试验计划于2025年启动，将与目前PIK3CA突变型HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者的标准治疗方案——卡匹维塞（Capivasertib，商品名：Truqap）联合氟维司群进行对比。
研究人员期望RLY-2608能在疗效和耐受性方面均超越现有标准，成为该患者群体新的“圣杯”级疗法。此外，未来还将探索RLY-2608与其他突变选择性抑制剂与CDK4/6抑制剂及内分泌疗法组成三联疗法的潜力，以期进一步提升治疗效果。
对于寻求最新靶向药和抗癌药治疗方案的患者及家属，了解此类临床试验的最新进展至关重要。随着更多创新疗法的涌现，患者将拥有更多选择，为抗击癌症带来新的希望。若您对海外新药或海外购药渠道感兴趣，建议咨询专业医疗服务平台，获取权威信息和支持。
