引言：晚期胃癌治疗的挑战与免疫疗法新进展
晚期胃癌和胃食管连接部腺癌（G/GEJ腺癌）是全球范围内常见的恶性肿瘤，其治疗面临诸多挑战，尤其是对于HER2阴性患者，传统化疗方案的疗效有限。近年来，以程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂联合化疗，已成为晚期G/GEJ腺癌一线治疗的标准选择。然而，对于程序性死亡配体1（PD-L1）表达较低的患者，其生存获益仍有待提升。在此背景下，创新型靶向药和免疫治疗药物的研发显得尤为重要，旨在为患者提供更有效、更安全的治疗方案。
卡度尼利单抗：PD-1/CTLA-4双靶点创新药物
卡度尼利单抗（Cadonilimab）是一种独特的PD-1/细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）双特异性抗体，通过同时阻断PD-1和CTLA-4两条免疫抑制通路，有望更有效地激活抗肿瘤免疫反应。与单一靶点抑制剂相比，双特异性抗体在理论上能带来更强的协同效应，从而提高治疗的深度和持久性。为了验证卡度尼利单抗在晚期胃癌和胃食管连接部腺癌一线治疗中的潜力，一项严谨的III期临床研究应运而生。
III期临床研究设计：严谨验证疗效与安全性
这项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估卡度尼利单抗联合化疗作为未经治疗、不可切除、局部晚期或转移性HER2阴性G/GEJ腺癌患者一线治疗的疗效与安全性。研究共纳入了来自75个研究中心的610名患者，他们被随机分配到卡度尼利单抗组（n = 305）或安慰剂组（n = 305），两组均联合标准化疗方案。卡度尼利单抗的给药剂量为每3周10 mg/kg。研究的主要终点是意向治疗人群的总生存期（OS），次要终点则包括PD-L1联合阳性评分≥5的患者的OS、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及安全性评估。
核心研究成果：总生存期与无进展生存期显著改善
中期分析结果令人鼓舞。截至2023年8月18日，中位随访时间为18.7个月，卡度尼利单抗组的中位总生存期（OS）显著延长至14.1个月，而安慰剂组为11.1个月（风险比（HR）0.66; 95%置信区间（CI）0.54-0.81），这一结果达到了研究的主要终点，表明卡度尼利单抗显著改善了患者的生存获益。此外，中位无进展生存期（PFS）在卡度尼利单抗组和安慰剂组分别为7.0个月和5.3个月（HR 0.53，95% CI 0.44-0.65），同样显示出显著优势。对于PD-L1联合阳性评分≥5的患者，卡度尼利单抗组的中位OS更是达到了15.3个月，而安慰剂组为10.9个月（HR 0.58，95%CI 0.41-0.82）。客观缓解率（ORR）方面，卡度尼利单抗组为65.2%，显著高于安慰剂组的48.9%。中位缓解持续时间（DOR）也从安慰剂组的4.4个月延长至卡度尼利单抗组的8.8个月。
安全性分析：不良事件可控，患者耐受性良好
在安全性方面，卡度尼利单抗联合化疗方案表现出可控的安全性。两组中≥3级治疗相关不良事件的发生率分别为65.9%（卡度尼利单抗组）和53.6%（安慰剂组）。最常见的不良事件包括血小板计数下降、中性粒细胞计数下降和贫血，这些是化疗常见的副作用。值得注意的是，大多数免疫相关不良事件为1级或2级，且研究中未观察到新的安全性信号，这表明卡度尼利单抗的安全性特征与已知免疫检查点抑制剂相似，且在联合化疗时仍保持良好可控性。
结论与展望：为胃癌患者带来新希望
这项III期临床研究的积极结果证实，卡度尼利单抗联合化疗作为HER2阴性晚期胃或胃食管连接部腺癌的一线治疗，能够显著改善患者的总生存期和无进展生存期，且具有可接受的安全性。这一突破性进展为面临治疗困境的胃癌和胃食管连接部腺癌患者带来了新的治疗选择和生存希望。随着更多临床数据的积累和药物的上市，卡度尼利单抗有望成为未来靶向药和抗癌药治疗领域的重要组成部分。对于国内患者而言，了解此类创新靶向药的最新进展，以及通过正规渠道进行海外购药或靶向药代购，将是获取先进治疗方案的关键。
