骨肉瘤（Osteosarcoma, OS）是青少年群体中最为常见的原发性骨恶性肿瘤，其治疗方案通常以顺铂（Cisplatin）为基础进行化疗。然而，一个严峻的挑战在于，许多患者在接受顺铂治疗后会产生耐药性，这不仅导致疾病复发或转移，更严重影响了整体治疗效果和患者的长期生存率。
研究背景与挑战：骨肉瘤耐药性难题
尽管手术切除是骨肉瘤治疗的重要组成部分，但以顺铂为核心的化疗方案仍是控制疾病进展的关键。不幸的是，对标准化疗药物的耐药性已成为骨肉瘤治疗失败的主要原因之一。这种耐药性导致患者的五年总生存率低于30%，预后不佳。长期以来，研究人员一直在努力阐明骨肉瘤顺铂耐药的精确机制，但其复杂性使得确切途径仍不完全清晰。深入理解这些耐药机制，对于开发针对耐药骨肉瘤患者的靶向治疗方案至关重要，有望显著改善患者预后。
创新研究方法：类器官模型揭示耐药奥秘
为了攻克骨肉瘤顺铂耐药这一难题，中南大学湘雅二医院黎志宏和任晓磊团队在《Advanced Science》杂志上发表了一项突破性临床研究。他们创新性地建立了患者来源的骨肉瘤类器官（Osteosarcoma Organoids, OSO）模型。这种类器官能够高度模拟原始肿瘤的细胞组成和异质性，并通过单细胞RNA测序、批量RNA测序和组织病理学分析等多维度验证，确保了其临床相关性。
更重要的是，这些OSO模型成功诱导了顺铂耐药性，为研究化疗耐药机制提供了一个前所未有的、更贴近临床的体外平台。相较于传统的细胞系模型，类器官模型克服了其临床转化率低的局限性，能够更好地模拟耐药的临床演变过程，为发现新的治疗靶点奠定了坚实基础。
关键发现：ERCC6与HNRNPM的作用机制
通过对顺铂耐药OSO进行RNA测序，并在骨肉瘤细胞系中进行CRISPR筛选，研究团队取得了重大发现：ERCC6被确定为顺铂耐药性的关键调控因子。实验结果显示，敲低ERCC6的表达能够显著增强体内外骨肉瘤细胞对顺铂的敏感性，并促进细胞凋亡。这一发现与骨肉瘤患者的临床病理特征高度相关，即顺铂治疗显著上调了骨肉瘤类器官中ERCC6的表达。
从机制层面深入探究，研究人员揭示了ERCC6与HNRNPM之间存在相互作用。这种相互作用进而影响了PI3K/AKT信号通路，并调控了BAX前体mRNA的选择性剪接。值得注意的是，ERCC6和HNRNPM的敲低增加了全长BAX的表达，并减少了外显子2的跳跃。BAX中的外显子跳跃会导致移码，并在BH3结构域内引入一个提前终止密码子（TGA），从而抑制细胞凋亡。因此，通过抑制ERCC6和HNRNPM，可以促进全长BAX的表达，进而增强细胞凋亡，最终克服顺铂耐药性。
潜在治疗意义与展望：靶向药与抗癌药新方向
这项临床研究的发现，不仅强调了骨肉瘤类器官在阐明药物耐药机制方面的巨大应用潜力，更凸显了ERCC6和HNRNPM作为潜在治疗靶点的重要性。这些结果强烈表明，针对ERCC6和HNRNPM的靶向治疗策略，有望成为克服骨肉瘤顺铂耐药性的有效途径，为耐药骨肉瘤患者带来新的治疗希望。
未来，基于这些发现，有望开发出新型靶向药或抗癌药，甚至通过与现有化疗药物（如顺铂）联合使用，显著提高骨肉瘤的治疗效果。对于正在寻找靶向药代购、海外购药或仿制药信息的患者及家属而言，了解此类前沿临床研究进展，有助于拓宽治疗视野，探索更多可能性。
图1（图源自Advanced Science）
参考消息：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500632
