引言：
对于激素受体阳性（HR+）、HER2阴性晚期乳腺癌患者而言，内分泌治疗是重要的基石。然而，随着治疗时间的延长，患者常常会发展出耐药性，其中ESR1基因突变是导致内分泌治疗抵抗的关键因素之一。如何更早地识别并干预这种耐药性，以延缓疾病进展，一直是临床研究的焦点。近期公布的SERENA-6 III期临床试验结果，为这一难题带来了突破性的解决方案，预示着HR+乳腺癌治疗模式的潜在变革。
ESR1突变与乳腺癌耐药：SERENA-6研究背景
在HR+乳腺癌的治疗过程中，患者对内分泌疗法产生耐药是常见的挑战。特别是当患者接受一线芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂治疗后，ESR1基因突变率会显著升高，成为导致治疗失败和疾病进展的主要驱动因素。传统的治疗策略通常是在影像学检查显示疾病进展后才调整方案，这可能错失了早期干预的最佳时机。
SERENA-6试验的核心理念在于，如果能在影像学进展之前，通过循环肿瘤DNA（ctDNA）监测到ESR1突变的出现，并及时切换至针对性的治疗方案，是否能有效延缓疾病进展，改善患者预后？这项研究正是为了验证这一创新性的“分子进展”干预模式。
SERENA-6试验设计与创新之处
SERENA-6（NCT04964934）是一项全球性的III期临床研究，旨在探索口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）卡米司群（Camizestrant）在HR+、HER2阴性转移性乳腺癌患者中的应用。该研究的独特之处在于其两步走的试验设计：
- 筛查阶段：数千名已接受一线AI联合CDK4/6抑制剂治疗至少6个月的转移性HR+、HER2阴性乳腺癌患者，定期进行ctDNA检测，以筛查ESR1突变的出现。
- 随机分组阶段：一旦检测到ESR1突变，但影像学上尚未出现疾病进展的患者（共315例），将被随机分为两组：一组继续接受AI联合CDK4/6抑制剂加安慰剂；另一组则切换为卡米司群联合CDK4/6抑制剂（AI被卡米司群替代）。
这种基于ctDNA分子检测指导的治疗决策，代表了乳腺癌精准治疗领域的一大进步，旨在实现更早、更有效的干预。
卡米司群联合疗法：显著的临床获益
SERENA-6试验的主要疗效结果令人振奋。研究显示，在ESR1突变出现但影像学未进展的患者中，切换至卡米司群联合CDK4/6抑制剂治疗组的患者，其无进展生存期（PFS）显著优于继续原方案治疗组：
- 卡米司群联合CDK4/6抑制剂组（n=157）的中位PFS为16.0个月（95% CI, 12.7-18.2）。
- 继续AI联合CDK4/6抑制剂组（n=158）的中位PFS为9.2个月（95% CI, 7.2-9.5）。
这意味着，通过早期干预，患者的无进展生存期延长了近7个月，风险比（HR）为0.44（95% CI, 0.31-0.60; P < .00001），具有高度统计学意义。12个月和24个月的PFS率也显示出显著差异，卡米司群组分别为60.7%和29.7%，而对照组分别为33.4%和5.4%。这些数据强有力地证明了在分子进展阶段进行治疗调整的巨大潜力。
安全性与患者生活质量
除了卓越的疗效，卡米司群的安全性也表现良好。研究中，极少患者因严重不良事件或毒性反应而中断治疗。值得一提的是，卡米司群有一种独特的副作用——“光幻视”（photopsia），即在弱光条件下看到闪光。然而，研究表明，患者普遍对此不感到困扰，不影响日常生活，且视觉敏锐度无变化，通常是轻度且可逆的。
更重要的是，SERENA-6研究还发现，切换至卡米司群治疗的患者，其生活质量恶化时间显著延长，从6.4个月延长至23.0个月。这意味着患者可以多享受一年半的无明显症状生活，这对于癌症患者而言，是极具临床意义的改善。
展望：靶向治疗与未来购药选择
SERENA-6试验的结果为HR+乳腺癌的治疗带来了新的希望，强调了ctDNA监测和早期干预在精准医疗中的关键作用。未来，这种基于分子进展的治疗模式有望成为临床实践的新标准，帮助更多患者延缓疾病进展，提升生活质量。
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