非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要类型，其中RET融合基因突变是一种重要的驱动基因，约占晚期NSCLC患者的1%至2%。针对这类患者，RET靶向药如塞普替尼（Retevmo）和普拉替尼（Gavreto）已显示出显著的临床疗效。然而，随着治疗的深入，患者可能面临药物耐药或因毒性反应而停药的挑战，这使得后续治疗选择变得有限。在这种背景下，探索RET靶向药的再挑战治疗策略，对于延长患者生存期、改善生活质量具有重要意义。
RET靶向药再挑战：一项回顾性研究的突破性发现
近期，一项多中心回顾性研究深入探讨了RET融合非小细胞肺癌患者在接受塞普替尼或普拉替尼治疗后，因毒性或疾病进展而停药后，再次使用同类或不同RET抑制剂的临床效果。这项研究的数据在2025年ASCO年会上公布，为面临治疗困境的患者带来了新的希望。
研究旨在评估对一线RET抑制剂治疗后停药的患者进行再挑战治疗的结局。尽管RET抑制剂已显著改善了这部分患者的预后，但对于出现耐药或无法耐受毒性的患者，后续治疗方案仍是临床上的一个难题。这项研究的发现，为临床实践提供了宝贵的数据支持。
关键研究结果：毒性停药后再挑战效果显著
研究数据显示，在最初接受RET抑制剂治疗后因各种原因（71%因疾病进展，29%因毒性）停药的38名患者中，客观缓解率（ORR）达到78%，中位无进展生存期（PFS）为12.9个月（95% CI, 9.2-30.3）。这表明，即使患者曾停用一线RET靶向药，仍有相当一部分能从后续治疗中获益。
因毒性停药后的再挑战：疗效可观
特别值得关注的是，在11名因毒性反应而停用一线RET抑制剂后，单独接受第二种RET抑制剂治疗的患者中，客观缓解率（ORR）高达50%，中位无进展生存期（PFS）为9.89个月（95% CI, 5.25-未达到）。研究指出，这组患者均接受了不同的RET抑制剂进行再挑战，尽管有3名患者在再挑战后再次出现毒性反应，但整体疗效仍令人鼓舞。这为那些因副作用而被迫中断有效治疗的患者提供了新的治疗路径。
疾病进展后的再挑战：联合治疗或成关键
然而，对于因疾病进展而停用一线RET抑制剂后，单独接受第二种RET抑制剂治疗的14名患者，客观缓解率（ORR）仅为18%，中位无进展生存期（PFS）为2.14个月（95% CI, 1.61-未达到）。这表明，在疾病进展后，单纯的RET抑制剂单药再挑战效果有限。
但当第二种RET抑制剂与针对旁路耐药机制的靶向药物联合使用时（9名患者），客观缓解率（ORR）提升至38%，中位无进展生存期（PFS）为3.94个月（95% CI, 3.19-未达到）。这提示，对于出现耐药的患者，联合治疗可能是克服耐药、提高疗效的关键策略。
总体而言，52%的患者（14名）接受了第二种RET抑制剂单药治疗，33%的患者（9名）接受了第二种RET抑制剂联合靶向药物治疗，15%的患者（4名）接受了RET抑制剂联合化疗。
专家解读与未来展望
法国居斯塔夫·鲁西研究所癌症医学部的肿瘤内科医生Arianna Marinello博士及其研究团队指出：“对于因毒性而停药的患者，使用同类不同RET抑制剂进行再挑战是有效的，尽管毒性可能再次发生。而对于疾病进展后的RET抑制剂再挑战，单药治疗效果有限，但在针对旁路耐药的联合治疗中，仍能看到一定的疗效。”
这项研究的患者群体中，中位诊断年龄为60岁，多数为女性（55%），且大部分不吸烟（41%）。92%的患者为腺癌组织学类型，66%存在KIF5B伴侣基因，25%存在脑转移。这些数据有助于我们更全面地理解RET融合非小细胞肺癌患者的临床特征。
这项研究为RET融合非小细胞肺癌患者在面临耐药或毒性挑战时，提供了新的治疗思路。特别是对于因毒性停药的患者，再挑战治疗有望成为一种有效的选择。而对于疾病进展的患者，探索联合治疗方案，尤其是针对旁路耐药机制的组合，将是未来的研究方向。
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