在全球范围内，胃癌（GC）和结直肠癌（CRC）作为消化系统常见的恶性肿瘤，其高发病率、高侵袭性和高转移率给患者带来了严峻挑战。尽管化疗仍是主要的治疗手段，但普遍存在的化疗耐药性极大地限制了患者的长期生存获益。因此，深入理解并有效克服胃癌化疗耐药和结直肠癌化疗耐药的机制，对于提升治疗效果至关重要。
核心发现：CAD蛋白与caspase-3的协同作用
近期，厦门大学医学院附属中山医院洪雪辉、中国医科大学王振宁、宋永喜以及厦门大学药学院李福男等团队在《Nature Communications》上发表了一项突破性研究。该研究揭示了从头嘧啶合成途径在决定癌细胞对化疗敏感性中的关键作用。
研究发现，化疗药物能够促进胞质氨基甲酰磷酸合成酶II、天冬氨酸转氨甲酰酶和二氢羟化酶（简称CAD）的降解。CAD是一种限制嘧啶合成的关键酶，其降解直接导致细胞凋亡。更重要的是，研究团队发现CAD在降解前必须被caspase-3在其Asp1371残基上进行裂解。这意味着caspase-3介导的CAD切割和降解，是胃癌和结直肠癌细胞在化疗药物诱导下走向死亡的必要步骤。
化疗耐药的深层机制：嘧啶合成与代谢重编程
肿瘤内部的异质性，特别是代谢重编程的失调，被认为是导致化疗耐药的重要原因。研究表明，嘧啶核苷酸合成的上调对胃癌和结直肠癌细胞的存活和增殖至关重要，也是化疗预后不佳的主要因素之一。例如，在转移性结直肠癌组织中，多种嘧啶生物合成的中间代谢物显著上调，这有助于癌细胞在营养匮乏的微环境中生存。此外，已有研究证实，补充核苷可保护细胞免受5-氟尿嘧啶（5-FU）等化疗药物的影响。
本研究进一步证实，过表达CAD或对其Asp1371位点进行突变，使其无法被caspase-3裂解，均可显著增强化疗耐药性。这一发现为理解胃癌和结直肠癌的化疗耐药机制提供了新的视角。
潜在的治疗靶点与新药前景
这项研究不仅揭示了化疗过程中从头嘧啶合成的脆弱性，更突显了CAD作为一个有前景的治疗靶点和生物标志物。研究团队发现，在新辅助化疗失败的肿瘤样本中，存在与CAD-Asp1371相关的突变。令人振奋的是，使用RMY-186药物靶向CAD-Asp1371突变，能够显著改善化疗疗效。这为开发新型靶向药以克服化疗耐药提供了坚实的理论基础和实践方向。
图1 RMY-186作为克服化疗耐药性的有前途的疗法（摘自Nature Communications）
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结语
这项研究深入揭示了CAD在化疗诱导细胞死亡中的关键抑制作用，并将其确立为治疗耐药性的潜在分子靶点。随着对CAD和caspase-3机制的进一步理解，以及RMY-186等新型靶向药的研发，我们有望为胃癌和结直肠癌患者带来更有效的治疗选择，显著改善他们的预后。
