晚期黑色素瘤的治疗在过去十年取得了显著进步，免疫检查点抑制剂的出现极大地改善了患者的预后。然而，对于那些对PD-1抑制剂产生原发性或获得性耐药的患者，治疗选择依然有限，这构成了巨大的未满足需求。面对这一挑战，溶瘤免疫疗法，特别是RP1联合纳武利尤单抗的方案，正为难治性黑色素瘤患者带来新的希望。
本文将深入探讨这一创新疗法的作用机制、关键临床试验数据及其在临床实践中的重要意义，旨在为患者和家属提供全面的抗癌药信息，并指引他们了解如何获取这些前沿靶向药。对于寻求海外前沿靶向药的患者，MedFind提供专业的海外靶向药代购服务，确保患者能够及时获取所需药品。此外，MedFind的AI问诊服务也能为患者提供个性化的用药咨询和诊疗建议。患者还可以在MedFind网站上获取丰富的药物信息和诊疗指南，全面了解抗癌新进展。
晚期黑色素瘤治疗的挑战与未满足需求
尽管免疫检查点抑制剂如纳武利尤单抗（Opdivo）和帕博利珠单抗（Keytruda）显著延长了晚期黑色素瘤患者的生存期，但仍有相当一部分患者对这些疗法表现出耐药性。这些患者的疾病进展迅速，且后续治疗选择极为有限。目前可用的三线治疗方案，如针对BRAF V600突变的靶向治疗，其疗效持续时间有限。而肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法（如利非鲁塞，Amtagvi）虽然有效，但其严格的入组标准、复杂的制备流程和高昂的治疗成本，使得许多患者望而却步。
因此，开发新的、有效的、且可及性更强的治疗策略，以克服PD-1耐药，是当前黑色素瘤治疗领域亟待解决的问题。
RP1溶瘤病毒：激活“冷”肿瘤的创新机制
溶瘤免疫疗法通过直接将病毒注入肿瘤内部，利用病毒在肿瘤细胞内选择性复制并裂解肿瘤细胞的特性，实现局部肿瘤的破坏。更重要的是，这些病毒通常经过基因改造，能够诱导全身性免疫反应，将免疫“冷”肿瘤转化为免疫“热”肿瘤，从而增强对免疫疗法的敏感性。
RP1是一种基于单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的溶瘤病毒，与已获批的特立莫根拉赫帕雷普韦（T-VEC）同属一类。RP1的独特之处在于其引入了GALV融合糖蛋白和删除了ICP47蛋白，这些改造显著增强了RP1在注射部位的溶瘤活性，并能更有效地诱导全身性抗肿瘤免疫反应，包括对未注射肿瘤的反应。这种机制使其成为联合免疫检查点抑制剂的理想选择，有望克服PD-1耐药。
IGNYTE临床试验：RP1联合纳武利尤单抗的突破性数据
IGNYTE II期临床试验（NCT03767348）旨在评估RP1联合纳武利尤单抗在既往接受过PD-1抑制剂治疗后疾病进展的晚期黑色素瘤患者中的疗效和安全性。该试验纳入了具有原发性或继发性PD-1耐药的患者，甚至包括接受辅助PD-1治疗期间疾病进展的患者，这使得研究结果更具现实意义。
2024年6月公布的IGNYTE试验顶线数据显示，在156名患者中，RP1联合纳武利尤单抗的客观缓解率（ORR）达到33.6%（根据改良RECIST 1.1标准），其中完全缓解（CR）率高达14.7%。所有缓解持续时间均超过6个月，中位缓解持续时间（DOR）超过35个月。这些令人鼓舞的数据表明，该联合疗法为PD-1耐药黑色素瘤患者提供了持久的临床益处。
值得注意的是，该研究还包括了近一半的M1a或更高分期的远处转移性疾病患者，以及约三分之一的乳酸脱氢酶（LDH）水平升高的患者，这些都是预后不良的指标。即便在这些挑战性亚组中，该疗法也显示出积极的疗效，包括在曾接受伊匹木单抗（Yervoy）联合纳武利尤单抗治疗后进展的患者中，ORR仍达到27%。
此外，IGNYTE试验允许对深部病灶进行注射，如肝脏或软组织转移灶，这拓展了RP1疗法的适用范围，使其不再局限于表浅或淋巴结病灶。
FDA优先审评：为难治性黑色素瘤患者带来新希望
2025年1月，RP1联合纳武利尤单抗被美国FDA授予优先审评资格，用于治疗抗PD-1治疗后进展的晚期黑色素瘤患者，预计在2025年7月下旬做出最终决定。这一里程碑事件凸显了该疗法在解决PD-1耐药黑色素瘤这一巨大未满足需求方面的潜力。
如果获得批准，该联合疗法将成为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法之外的重要替代或补充选择。对于那些因心肺功能、体能状况或年龄等因素不适合接受淋巴清除化疗或高剂量IL-2的TIL疗法患者，RP1联合纳武利尤单抗无疑提供了一个更具可及性的治疗途径。同时，该疗法并不会排除患者未来接受TIL疗法的可能性，为临床医生提供了更大的治疗灵活性。
多学科协作：确保治疗成功实施的关键
RP1的给药方式（瘤内注射）要求临床实践中必须有强大的多学科团队协作，特别是与介入放射科的紧密配合。对于深部病灶的注射，影像引导下的介入操作至关重要。此外，药物的储存、解冻后的有效期、以及与系统性纳武利尤单抗输注的时间协调，都需要制定标准操作流程，以确保治疗的顺利进行和患者的安全。
这种协作模式不仅能优化治疗流程，还能提高患者的依从性和治疗效果。对于寻求海外前沿抗癌药的患者，了解这些治疗细节和获取渠道至关重要。MedFind致力于为患者提供全面的海外购药支持和靶向药代购服务，帮助患者克服地域限制，及时获得创新疗法。
患者教育与未来展望：溶瘤免疫疗法的普及之路
当患者首次被告知将注射病毒时，可能会产生担忧。然而，RP1以及此前的T-VEC等溶瘤病毒疗法已积累了大量的安全性数据，显示其毒性通常较轻且可控。充分的患者教育，包括解释治疗机制、预期副作用和术后注意事项，对于缓解患者焦虑、提高治疗依从性至关重要。
随着对溶瘤免疫疗法的深入研究和临床实践的积累，其在黑色素瘤及其他实体瘤治疗中的应用前景广阔。未来，通过优化给药流程、加强多学科协作和普及患者教育，RP1联合纳武利尤单抗有望成为PD-1耐药黑色素瘤患者的标准治疗选择之一，为更多患者带来长期生存的希望。
