在癌症治疗领域，面对晚期或对现有疗法产生耐药性的肿瘤，科学家们一直在不懈探索新的治疗策略。其中，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法作为一种前沿的细胞免疫疗法，正逐渐展现出其独特的潜力。近期，一项针对转移性胃肠道上皮癌患者的I期临床试验（NCT04426669）结果令人鼓舞，该研究首次在人体内验证了通过CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除CISH基因的TIL疗法，不仅安全性良好，还显示出初步的抗肿瘤活性，为难治性癌症患者带来了新的希望。
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法：抗癌新星
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法是一种利用患者自身免疫细胞对抗癌症的创新方法。它通过从患者肿瘤组织中分离出具有抗肿瘤活性的淋巴细胞，在体外进行扩增和基因改造，再回输到患者体内，以增强其对肿瘤的识别和杀伤能力。2024年2月，美国FDA加速批准了lifileucel（商品名：Amtagvi）用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤，标志着TIL疗法首次获得FDA批准，这无疑为细胞免疫治疗领域注入了强大的信心。
然而，尽管TIL疗法前景广阔，但其疗效仍可能受到肿瘤微环境中的免疫抑制因素影响。其中，CISH（细胞因子诱导的SH2蛋白）被认为是T细胞活化和增殖的负向调节因子，其高表达可能限制TILs的抗肿瘤功能。因此，通过基因编辑技术敲除CISH基因，有望进一步提升TIL疗法的疗效。
CISH基因敲除：增强TIL疗效的关键
这项发表在《柳叶刀·肿瘤学》上的I期临床研究，正是基于“CISH基因敲除能增强抗肿瘤反应”的临床前发现。研究团队利用先进的CRISPR-Cas9基因编辑技术，对从转移性胃肠道癌症患者肿瘤中分离出的TILs进行了CISH基因敲除。这种策略旨在通过移除CISH对T细胞活性的抑制作用，从而增强TILs的抗肿瘤能力，且这种增强作用独立于PD-1等经典免疫检查点。
研究人员指出，目前尚无小分子药物能有效抑制CISH功能，因此，采用CRISPR-Cas9基因编辑技术直接敲除CISH基因，是实现这一治疗目标的首创性尝试，也为后续开发靶向CISH的小分子抑制剂或靶向蛋白降解剂提供了重要的概念验证。
临床试验结果：安全性与初步疗效
安全性良好，耐受性高
该I期临床试验共纳入22名患者，其中12名患者接受了CISH基因敲除TILs输注。中位随访129天，所有可评估患者均出现严重治疗相关不良事件（AEs），但这些不良事件均归因于输注前的淋巴清除化疗方案（如环磷酰胺、氟达拉滨），而非TIL疗法本身。最常见的3/4级AEs包括血液学毒性（如白细胞、血小板、淋巴细胞计数下降，贫血，发热性中性粒细胞减少症）。值得注意的是，研究中未报告3级或更高级别的细胞因子释放综合征或神经毒性事件，且所有剂量的TIL疗法均被患者良好耐受，未达到最大耐受剂量（MTD）。这表明CISH基因敲除TIL疗法具有良好的安全性。
初步疗效显现，完全缓解案例鼓舞人心
在疗效方面，50%的患者在第28天达到疾病稳定（SD），33%的患者在第56天仍保持疾病稳定。中位无进展生存期（PFS）为57天，中位总生存期（OS）为129天。
最令人振奋的案例是一名患有微卫星不稳定高（MSI-H）结直肠癌的年轻患者，该患者此前对PD-1和CTLA-4靶向疗法均耐药。在接受CISH基因敲除TIL疗法后，该患者实现了完全缓解（CR），且缓解持续超过21个月。这一案例强有力地证明了CISH基因敲除TIL疗法在克服现有免疫检查点抑制剂耐药方面的潜力，为那些对传统免疫疗法无效的患者提供了新的治疗途径。
研究人员还成功开发了符合cGMP标准的CISH基因敲除TILs生产工艺，实现了高效的基因敲除、高细胞活力和扩增，这为未来该疗法的广泛应用奠定了基础。
靶向药与仿制药：海外购药新选择
随着癌症治疗技术的飞速发展，越来越多的创新靶向药和细胞疗法问世，为患者带来了更多生存希望。然而，这些前沿疗法往往价格昂贵，且在国内上市时间较晚，使得许多患者难以及时获得。在这种情况下，海外购药，特别是通过正规渠道获取海外靶向药代购服务，成为不少患者的选择。
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展望未来：克服耐药性的新希望
这项I期临床研究的成功，不仅验证了CISH基因敲除TIL疗法的安全性和初步疗效，更重要的是，它为克服免疫检查点抑制剂耐药提供了全新的治疗策略。研究结果强烈激励了科学家们继续探索通过其他治疗方法（包括小分子抑制剂和靶向蛋白降解剂）来抑制CISH活性。未来，随着更多临床研究的深入，我们期待CISH基因敲除TIL疗法或相关靶向CISH的药物能够惠及更多癌症患者，尤其是那些对现有疗法无响应的难治性病例，为他们带来新的生存希望。
