骨髓纤维化（Myelofibrosis）是一种慢性、进行性的骨髓增殖性肿瘤，其特征是骨髓纤维化、造血功能障碍、脾脏肿大和全身症状。对于许多患者而言，找到一种既能有效控制疾病进展，又能显著改善生活质量的治疗方案至关重要。近年来，靶向治疗为骨髓纤维化患者带来了新的希望。一项备受瞩目的III期临床研究——MANIFEST-2试验（NCT04603495），揭示了Pelabresib（CPI-0610）联合鲁索替尼（Ruxolitinib，商品名：Jakafi）在初治JAK抑制剂的骨髓纤维化患者中取得了突破性进展，尤其在改善脾脏肿大方面表现出显著优势。
MANIFEST-2研究：靶向联合疗法显著改善脾脏肿大
这项发表在《自然医学》（Nature Medicine）上的研究结果显示，Pelabresib联合鲁索替尼的治疗方案，在初治JAK抑制剂的骨髓纤维化患者中，与安慰剂加鲁索替尼相比，在脾脏反应方面取得了统计学上的显著改善，成功达到了III期MANIFEST-2试验的主要终点。
具体数据显示，在治疗24周时，Pelabresib联合鲁索替尼组（n = 214）有65.9%的患者实现了脾脏体积缩小35%或以上（SVR35），而安慰剂加鲁索替尼组（n = 216）的这一比例仅为35.2%。两组之间的差异高达30.4%（95% CI, 21.6%-39.3%; P < .001），充分证明了联合疗法的卓越疗效。此外，在24周时，Pelabresib组的脾脏体积平均变化率为-50.6%，而安慰剂组为-30.6%。在任何时间点，Pelabresib联合鲁索替尼组有80%的患者（172/214）达到SVR35，而安慰剂组为50%（108/216）。这些数据无疑为骨髓纤维化患者带来了新的治疗希望。
超越脾脏缩小：全面症状控制与生物学益处
研究主要作者Raajit K. Rampal博士及其团队指出，Pelabresib联合鲁索替尼不仅提供了强劲的临床益处，还在骨髓纤维化的其他主要标志物上显示出改善趋势，包括症状控制、促炎细胞因子水平以及骨髓形态学。这表明该联合疗法可能对疾病生物学和修饰产生更深远的影响，为初治骨髓纤维化患者提供了有力的治疗支持。
深入解析MANIFEST-2试验设计与患者特征
为了全面评估Pelabresib联合鲁索替尼的疗效与安全性，MANIFEST-2研究采用了全球性、随机、双盲的设计。研究对象是初治JAK抑制剂的骨髓纤维化患者，包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症后骨髓纤维化。
试验设计概览
入组患者需满足以下条件：动态国际预后评分系统（DIPSS）评分为中危-1或更高；血小板计数≥100 x 109/L；MRI或CT显示脾脏体积≥450 cm3；至少2项症状评分≥3分或平均总症状评分（TSS）≥10分；外周血原始细胞计数<5%；ECOG体力状态评分为0-2。在Pelabresib组，患者每天接受Pelabresib联合鲁索替尼治疗，持续14天后休息7天，以21天为一个周期。安慰剂组则接受与Pelabresib外观相同的安慰剂片剂联合鲁索替尼治疗。主要终点是24周时的脾脏反应，次要终点包括24周时TSS相对于基线的绝对变化以及TSS相对于基线降低50%或以上。
患者基线特征分析
研究中，Pelabresib组和安慰剂组的中位年龄均为66岁。两组患者多数为男性（Pelabresib组60.3%；安慰剂组56.5%）和白人（74.8%；75.5%）。骨髓纤维化亚型分布相似，包括原发性骨髓纤维化（50.0%；50.9%）、真性红细胞增多症后骨髓纤维化（21.0%；24.5%）和原发性血小板增多症后骨髓纤维化（29.0%；24.5%）。DIPSS评分以中危-1（59.8%；58.8%）和中危-2（35.0%；34.3%）为主。最常见的基因突变是JAK2 V617F（58.4%；56.5%）。这些基线特征的相似性确保了研究结果的可靠性。
安全性评估与不良事件管理
安全性分析涵盖了Pelabresib/鲁索替尼组的212名患者和安慰剂/鲁索替尼组的214名患者。两组均有96.7%的患者经历了至少一次治疗期间出现的不良事件（TEAE）。值得注意的是，Pelabresib组的3级或更高级别TEAE总发生率（49.1%）低于安慰剂组（57.0%）。
最常见的血液学TEAEs（发生率≥10%）在Pelabresib组包括血小板减少症（任何级别52.8%；≥3级13.2%）和贫血（44.8%；23.1%）。在安慰剂组，最常见的血液学TEAEs包括贫血（55.1%；≥3级36.5%）和血小板减少症（37.4%；6.1%）。因TEAEs导致的剂量减少在Pelabresib组和安慰剂组分别为51.9%和44.9%。最常见的导致剂量减少的TEAEs包括血小板减少症、血小板计数下降和贫血。这些数据为临床医生在管理患者不良反应时提供了重要参考。
结语：骨髓纤维化治疗的新里程碑
研究作者总结道：“与贫血改善相关的输血减少，可能对骨髓纤维化的临床和经济负担产生直接益处。” Pelabresib/鲁索替尼联合疗法所带来的临床和生物学上的显著益处，代表了患者宝贵的短期治疗成果，并可能转化为比鲁索替尼单药治疗更深远、更长期的治疗效果。这项研究无疑为骨髓纤维化的治疗开辟了新的途径，为患者带来了更优的治疗选择和生活质量的提升。
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