癌症，作为全球非传染性疾病的主要死亡原因之一，其沉重的健康负担不容忽视。尽管早期筛查是提高癌症治疗效果和改善患者预后的关键，但现有的筛查方法往往数量有限，且多针对特定癌症类型。例如，乳腺X线检查用于乳腺癌，高危人乳头瘤病毒检测用于宫颈癌，低剂量螺旋CT检查用于肺癌，以及粪便检查和可视化检查用于结直肠癌。然而，这些传统筛查手段在临床应用中面临诸多挑战，包括耗时、预约困难、侵入性、疼痛、辐射暴露、不适感以及高昂的经济成本等。因此，开发一种非侵入性、高成本效益的多癌早期检测（MCED）技术，通过检测血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）或其他循环生物标志物来识别多种癌症信号，已成为全球医学界亟待解决的难题。其中，循环游离DNA（cfDNA）作为一种极具潜力的非侵入性液体活检生物标志物，因其携带组织来源的生物信息，被广泛视为癌症早期检测的理想工具。
新一代癌症筛查利器：cfDNA多维检测技术
近日，南京医科大学邵阳团队在国际顶级医学期刊《Nature Medicine》上发表了题为“Early detection of multiple cancer types using multidimensional cell-free DNA fragmentomics”的重磅研究。该研究成功开发并验证了一种新型的MCED测试，通过深入分析血浆cfDNA的遗传学和片段组学特征，实现了对包括乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胆管癌和淋巴瘤在内的13种癌症类型的精准检测，并能有效定位肿瘤起源组织。这项突破性进展显著提升了早期癌症检测的准确性和可行性，为临床决策提供了强有力的支持。
研究设计与严谨验证
这项创新研究采用了多中心、前瞻性、病例对照的研究设计，旨在全面评估MCED测试的性能。研究分为三个严谨的阶段：
- 模型构建阶段： 从3076名癌症患者和3477名非癌症对照者中收集血浆样本，用于开发和优化MCED模型。
- 内部验证阶段： 对1746名参与者（822名癌症患者和924名非癌症个体）的样本进行验证，以评估模型的初步表现。
- 独立验证阶段： 对1465名参与者（732名癌症患者和733名非癌症个体）的样本进行前瞻性验证，以确保测试的普适性和稳定性。
在样本处理方面，所有血浆样本均在-80°C下妥善保存，并在中央临床检测中心进行标准化处理。cfDNA的提取和浓度测量均采用高精度试剂盒，随后进行无PCR的全基因组测序（WGS），并在NovaSeq 6000平台上完成测序。严格的数据质量控制流程确保了后续分析的准确性。
图1 研究参与者的流程图
MCED测试的卓越性能
高敏感性与特异性：精准识别癌症信号
该MCED测试通过低覆盖度WGS分析，整合了cfDNA的多种基因组和片段组学特征，构建了两个核心分类器：检测癌症（DOC）分类器和组织起源（TOO）分类器。DOC分类器负责确认癌症的存在，而TOO分类器则用于确定恶性肿瘤的原发部位。
在内部验证中，DOC分类器在标准特异性阈值（SST）下达到了98.9%的特异性和86.5%的敏感性；在高特异性阈值（HST）下，敏感性为82.4%，特异性高达99.9%。在独立验证中，MCED测试在SST下保持了87.4%的敏感性和97.8%的特异性，在HST下敏感性为82.5%，特异性为98.9%。这些数据充分证明了MCED测试在癌症信号检测方面的高准确性和一致性。
尤其值得关注的是，MCED测试在早期癌症检测方面表现出色，对于I期和II期癌症的敏感性分别达到79.3%和86.9%。对于III期和IV期癌症，敏感性更是高达92.4%和97.1%。该测试对多种癌症类型均表现出高敏感性，特别是对于肝癌和胆管癌，敏感性达到惊人的100%。此外，对于目前缺乏有效筛查协议的癌症类型，如胰腺癌（敏感性76.9%）和卵巢癌（敏感性90.5%），MCED测试也展现出显著的检测优势。
图2 MCED 测试在检测癌症信号方面的性能
肿瘤起源精准定位：指导后续诊疗
TOO预测的准确性对于指导后续的诊断和治疗程序至关重要。在内部验证中，TOO预测的TOP1准确率为82.3%，TOP2准确率为90.7%。在独立验证中，TOP1准确率为83.5%，TOP2准确率为91.7%。对于某些癌症类型，如结直肠癌、肺癌、肝癌和淋巴瘤，TOO预测的准确率较高，而对于胰腺癌和胃癌，准确率则相对较低，这提示未来仍有优化空间。
图3 TOP1 精度
无症状人群筛查的里程碑意义
“金陵研究”是一项前瞻性、多中心、观察性队列研究，旨在招募15000名45至75岁的无症状个体，进行为期3年的年度常规体检和MCED测试，随后进行2年的电子健康记录监测。在中期分析中，对3724名参与者的筛查结果显示，MCED测试的敏感性为53.5%，特异性为98.1%。令人振奋的是，绝大多数确诊的癌症（93.0%）处于早期阶段，即高风险癌前病变、0期、I期或II期。MCED测试在92个实例中检测到癌症信号，阳性预测值（PPV）为25.0%，阴性预测值（NPV）高达99.4%。这些数据表明，MCED测试在无症状人群中进行早期癌症筛查具有巨大潜力，能够显著提高早期诊断率，从而为患者争取宝贵的治疗时间。
图4 金陵队列中 MCED 测试的表现
未来展望与临床应用价值
这项研究提出的MCED测试，通过整合cfDNA的多维信号，在早期检测多种癌症类型和预测肿瘤起源组织方面展现出巨大潜力。其在独立验证和无症状队列筛查中的优异表现，预示着该测试有望成为未来癌症筛查的重要工具，显著改善早期癌症诊断的格局，并为临床医生提供更精准的决策依据。
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原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41591-025-03735-2
