癌症，一个令人闻之色变的词汇，其带来的挑战远不止肿瘤本身。对于许多晚期癌症患者而言，癌症恶病质（Cancer Cachexia）是一种更为隐匿却同样致命的并发症。它表现为骨骼肌萎缩、体重急剧下降、脂肪流失，严重侵蚀患者的生活质量，并显著影响治疗效果和预后。尽管其在临床上普遍存在，但我们对癌症恶病质的深层发病机制仍知之甚少，导致目前缺乏有效的治疗手段。
长期以来，炎症因子被认为是驱动恶病质进展的关键因素，但这些因子如何精准地作用于肌肉组织，并引发其萎缩，一直是科学界亟待解答的难题。近期，一项发表在国际权威期刊《Nature Cancer》上的重磅研究，为我们揭示了癌症恶病质背后的一个关键“推手”——肌肉血管功能障碍，并指出了潜在的治疗靶点。
突破性发现：血管功能障碍先于肌肉萎缩
这项题为“Skeletal muscle endothelial dysfunction through the activin A–PGC1α axis drives progression of cancer cachexia”的研究，通过多种肿瘤模型，包括常见的胰腺癌、结肠癌、肺癌以及黑色素瘤模型，取得了令人振奋的发现。研究团队观察到，在这些肿瘤进展过程中，肌肉血管密度的减少竟然先于肌肉萎缩发生。这意味着，血管系统的健康状况可能在癌症恶病质的早期阶段就扮演了至关重要的角色。
研究者们利用先进的透明组织断层扫描技术，清晰地捕捉到这一现象。例如，在自发性胰腺癌小鼠模型（KPC小鼠）中，即便在肌肉萎缩尚未明显时，其肌肉血管密度已显著下降。这一发现不仅在KPC模型中得到验证，也在其他三种肿瘤模型中得到了重复，从而为肌肉血管功能障碍在癌症恶病质中的核心地位提供了强有力的证据。
核心机制揭秘：Activin A-PGC1α轴
那么，究竟是什么导致了肌肉血管功能障碍呢？研究进一步深入，发现循环中的激活素A（Activin A）水平在恶病质小鼠体内显著升高。激活素A是一种已知的肿瘤衍生因子，它能够远程抑制肌肉内皮细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC1α）的表达，进而诱导血管渗漏。
PGC1α在维持内皮细胞功能和血管完整性中扮演着关键角色。通过单细胞RNA测序分析，研究人员证实，在恶病质小鼠的肌肉内皮细胞中，PGC1α的表达确实显著降低。实验表明，PGC1α的缺失会导致内皮细胞凋亡增加、血管渗漏以及炎症细胞浸润。更重要的是，通过恢复内皮细胞中PGC1α的活性，研究人员成功地在荷瘤小鼠中保留了血管密度和肌肉质量。
靶向治疗新希望：改善癌症恶病质
这项研究的意义非凡，它不仅揭示了肌肉内皮功能障碍在癌症恶病质中的关键作用，更提出了激活素A-PGC1α轴作为潜在的治疗靶点。通过针对这一轴进行干预，恢复肌肉内皮细胞中PGC1α的活性，有望有效改善肌肉血管密度和肌肉质量，从而为癌症恶病质的治疗提供了全新的思路。
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未来的研究将进一步探索激活素A-PGC1α轴在不同肿瘤类型和疾病阶段中的作用机制，并开发针对该轴的特异性治疗策略，为饱受癌症恶病质困扰的患者带来新的希望。
图 本研究模式图
原始出处：
Skeletal muscle endothelial dysfunction through the activin A-PGC1α axis drives progression of cancer cachexia. Nat Cancer. 2025 May 26. doi: 10.1038/s43018-025-00975-6. Epub ahead of print. PMID: 40419762.
