镰状细胞病（Sickle Cell Disease, 简称SCD）是一种遗传性血液疾病，其对身体的影响远不止红细胞异常。近期一项突破性研究揭示，SCD竟然会显著削弱患者的抗肿瘤免疫力，从而可能促进癌症的进展。然而，这项研究也为我们带来了希望：通过补充硫化氢（H2S），有望逆转这种免疫缺陷，显著增强包括抗PD-1抗体在内的免疫治疗效果，为肾髓质癌等多种癌症的治疗开辟新途径。
镰状细胞病如何影响抗癌免疫？
研究发现，镰状细胞病会改变CD8+ T细胞的染色质结构，这是一种关键的免疫细胞，负责识别并清除癌细胞。这种结构上的改变会触发一种被称为“铁死亡”（Ferroptosis）的细胞死亡形式，从而削弱了CD8+ T细胞的抗肿瘤能力。简而言之，SCD使得这些“抗癌卫士”变得脆弱，无法有效对抗肿瘤。
具体来说，SCD患者的CD8+ T细胞中，与健康对照组相比，SLC7A11基因的表达显著降低，同时脂质过氧化水平升高。更重要的是，这些患者血清中的硫化氢（H2S）浓度也显著下降。H2S在维持细胞健康和免疫功能方面扮演着重要角色，其浓度的降低直接影响了T细胞的正常功能。
研究方法揭秘：深入探索免疫机制
为了深入理解SCD对免疫系统的影响及其潜在的干预策略，研究人员采用了多种先进技术：
- 他们分析了健康捐献者和SCD患者外周血单核细胞中的CD8+ T细胞，利用Hi-C技术和DNA荧光原位杂交（FISH）技术，详细检查了染色质结构的变化。
- 研究还使用了CD34+造血干细胞移植的人源化小鼠模型，这些小鼠具有高水平的人类白细胞植入，为肾髓质癌细胞的植入研究提供了理想平台。
- 在治疗方案中，研究人员对小鼠施用了10 mg/kg的GYY4137（一种硫化氢供体）腹腔注射，每周两次，持续3周。随后，结合了200 μg每只小鼠的抗PD-1抗体治疗，每周两次。
核心发现：硫化氢的免疫调节作用
这项研究的核心发现令人振奋：
- SCD患者的CD8+ T细胞表现出SLC7A11表达降低和脂质过氧化增加，血清中H2S浓度显著下降。
- 通过施用GYY4137（硫化氢供体）进行治疗，能够有效恢复SLC7A11基因的染色质相互作用，显著增强免疫功能。
- 更重要的是，GYY4137与抗PD-1抗体的联合治疗，在抗肿瘤效果上显示出显著的协同作用。
- 分析还揭示，SCD患者的CD8+ T细胞中，长距离染色质相互作用减少，尤其影响了包括CBS和CTH在内的H2S生物合成相关基因。
- GYY4137和抗PD-1抗体的联合治疗，不仅增加了肿瘤内CD8+ T细胞的浸润，还通过提高颗粒酶B+ CD8+ T细胞的百分比，增强了细胞毒性活性。
研究作者指出：“我们的研究揭示，SCD改变了CD8+ T细胞的三维基因组结构，触发了铁死亡并削弱了抗肿瘤免疫，从而促进了肿瘤生长。通过小鼠和人源化SCD模型，我们发现CD8+ T细胞中染色体相互作用的破坏降低了抗铁死亡基因（包括SLC7A11）和硫化氢生物合成基因的表达，从而增加了对铁死亡的敏感性。在SCD小鼠中治疗性恢复H2S浓度，挽救了SLC7A11的表达，减轻了铁死亡，并增强了免疫和抗肿瘤反应。”
临床实践意义：为癌症免疫治疗开辟新途径
这项研究的成果为癌症治疗带来了新的希望。它表明，对于患有镰状细胞病或其他可能导致类似免疫缺陷的患者，补充硫化氢可能成为一种有效的辅助治疗策略，以增强现有免疫疗法（如抗PD-1抗体治疗）的疗效。这对于那些对传统免疫治疗反应不佳的患者，尤其是肾髓质癌患者，可能具有重要的临床意义。
研究局限性与未来展望
尽管这项研究取得了显著进展，但作者也指出了其局限性。例如，虽然Hi-C和DNA FISH分析揭示了SCD条件下CD8+ T细胞的染色质相互作用变化，但T细胞亚型和状态的改变也可能对这些发现有所贡献。此外，研究强调了SCD对铁死亡和染色质结构的影响，但其他与肿瘤微环境相关的因素仍有待进一步研究。人源化小鼠模型的使用也可能限制了对早期免疫发展和肿瘤生长差异鲁棒性的深入了解。
未来，需要更多的临床研究来验证硫化氢补充剂在SCD患者癌症治疗中的安全性和有效性。这项研究为我们理解SCD与癌症免疫之间的复杂关系提供了新的视角，并为开发更有效的靶向药和免疫疗法组合策略奠定了基础。
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