随着医学科技的飞速发展，乳腺癌的诊疗已迈入精准医疗时代。传统的治疗模式正被更具个性化的方案所取代，而这背后离不开病理学诊断技术的革新与突破。本文将深入探讨当前乳腺癌病理学领域的最新进展与争议，重点关注HER2-low、PIK3CA以及BRCA基因突变等关键靶点，它们如何共同塑造了靶向药治疗的新格局，并为患者带来更多希望。
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HER2-low乳腺癌：靶向治疗新机遇与诊断挑战
HER2（人表皮生长因子受体2）是乳腺癌治疗中一个至关重要的靶点。近年来，随着新型靶向药物的问世，HER2的表达水平分类变得更加精细化。特别是德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）在HER2-low和HER2-ultra low乳腺癌治疗中展现出的卓越疗效，彻底打破了传统HER2阳性治疗的边界，使得精准识别这部分患者成为临床焦点。
德曲妥珠单抗（T-DXd）与HER2-low的定义
目前，HER2-low通常定义为免疫组织化学（IHC）评分为1+，或IHC评分为2+但原位杂交（ISH）未扩增的乳腺癌。而HER2-ultra low则指IHC评分为0，但仍有少量（≤10%）浸润癌细胞呈现不完整、微弱细胞膜染色的情况。这些细致的分类，为德曲妥珠单抗等靶向药的精准应用提供了依据。
IHC检测HER2-low的局限性与新型检测方法
尽管IHC和ISH仍是当前HER2检测的主要手段，但在识别较低水平HER2表达时，其准确性面临挑战。特别是IHC 0与IHC 1+之间的微小差异，肉眼难以准确判断，导致HER2-ultra low和HER2无染色的区分效能较差。因此，寻找更准确的定量检测方法迫在眉睫。目前，基于聚合酶链反应的HER2 mRNA表达水平检测、通过外周血分离计数循环肿瘤细胞进行抗原检测，以及二代测序（NGS）等技术，正被积极探索，有望提供更全面、更精准的基因检测信息，为患者的预后评估和治疗方案制定提供指导。
影响HER2-low判读的关键因素
精准筛选HER2-low乳腺癌患者是有效治疗的前提，但临床实践中存在多种因素影响判读准确性：
- 病理科医师判读一致性：不同医师对较低水平HER2表达的识别存在差异，导致判读一致率相对较低。统一判读标准、加强培训、引入人工智能辅助判读是提升准确度的方向。
- 空间异质性：空芯针穿刺活检（CNB）与手术切除标本活检（SEB）结果可能不一致，尤其在CNB结果为HER2无染色的患者中，部分患者在SEB后被重新归类为HER2-low。
- 时间异质性：原发灶与复发/转移灶之间，以及新辅助治疗前后，HER2状态可能发生改变，特别是HER2 0向HER2-low转化。建议对复发/转移灶及新辅助治疗后残余病灶再次进行HER2检测。
- 空白切片保存时间：切片保存时间延长会导致HER2表达逐渐减弱，HER2-low标本更易被误诊为HER2无染色。
HER2-low是否应作为独立的乳腺癌分子亚型？
目前，乳腺癌主要根据激素受体和HER2表达情况划分为四种分子亚型。尽管德曲妥珠单抗在HER2-low乳腺癌中表现出良好疗效，但现有研究表明，HER2-low与HER2 0肿瘤的分子差异并不显著，其治疗获益可能更多与药物的靶向递送机制相关，而非HER2本身作为主要致癌驱动因素。因此，当前不建议将HER2-low视为独立的乳腺癌分子亚型，但其作为一组对特定靶向药物有良好反应的肿瘤，精准分类仍意义重大。
PAM通路异常乳腺癌：精准靶向与基因检测前移
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路（简称PAM通路）在细胞生长、增殖和凋亡中发挥关键作用。约50%的激素受体（HR）阳性/HER2阴性乳腺癌患者存在PAM通路的持续异常激活，这被认为是预后不良和内分泌治疗耐药的重要机制。其中，PIK3CA、AKT1、PTEN基因突变是导致PAM通路异常激活的关键因素。
PAM通路抑制剂与临床获益
随着对PAM通路研究的深入，多种PAM通路抑制剂应运而生，如PI3K抑制剂（阿培利斯、伊那利塞）、AKT抑制剂（卡匹色替）和mTOR抑制剂（依维莫司）等。临床研究显示，这些靶向药物能显著延长内分泌治疗耐药的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的无进展生存期，为患者带来了新的治疗选择。
PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测的重要性与时机
PAM通路抑制剂的显著获益，凸显了PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变精准检测的重要性。目前，中国PAM通路检测工作主要以治疗为导向，通过精准基因检测选择适宜用药人群。研究显示，当前乳腺癌患者PAM通路相关基因突变检测的时机相对较晚，但临床对PIK3CA/AKT1/PTEN突变检测的重视度和基因检测普及性均呈提升趋势，检测时机正逐步前移。在检测材料选择上，指南推荐首选肿瘤组织样本进行PIK3CA突变检测，必要时可考虑血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）样本作为补充。不同时期肿瘤样本（原发性或复发性）的检测一致性相对较高，提示在评估后应积极进行相关检测，尽早明确潜在治疗靶点以指导后续治疗。
BRCA基因突变乳腺癌：筛查指南与PARP抑制剂
BRCA基因（包括BRCA1和BRCA2）是重要的抑癌基因，参与DNA同源重组修复过程，维持基因组稳定。BRCA基因突变与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关，是乳腺癌、卵巢癌等癌症的关键危险因素。约5%~10%的乳腺癌患者具有遗传易感性，其中约一半存在BRCA基因突变，携带者罹患乳腺癌的终生风险显著高于一般人群，且确诊年龄更低。
BRCA基因检测的目标人群与临床意义
及时有效的BRCA基因检测不仅能为确诊患者的后续治疗提供依据，如指导PARP抑制剂（如奥拉帕利）的应用，也能对存在乳腺癌高危风险的人群起到预防性监测作用，指导风险管理，对降低乳腺癌发病率和改善患者预后具有重要意义。国内外多部指南对BRCA突变筛查的目标人群推荐存在细节差异，但总体原则均为：推荐对确诊年龄较年轻、存在乳腺癌相关肿瘤家族史以及可能因存在BRCA突变而能够从PARP抑制剂治疗中获益的患者进行基因检测。
然而，基于现有筛查标准，BRCA基因突变仍有潜在漏检风险。在中国医疗实践中，社会经济制约因素（如医保覆盖不足）及公众医学认知水平差异，共同构成了基因筛查技术普及的壁垒。未来，随着基因检测技术的迭代优化、检测流程体系的规范化及相关政策的完善，基因检测的可及性将进一步提升。
总结与展望
精准化是当前乳腺癌诊疗的总体发展方向，病理学诊断与系统治疗的精准化相辅相成。HER2-low和HER2-ultra low的出现，以及德曲妥珠单抗的卓越表现，强调了对HER2表达状态进行精准分型并建立标准化检测流程和判读标准的重要性。测序技术的改良与普及使乳腺癌诊疗进入基因时代，循证医学证据的积累提升了PAM通路检测的临床决策地位；及时精准地明确BRCA突变人群，对患者后续治疗具有重要指导意义。
展望未来，随着相关指南的更新完善，合理的检测时机与样本选择、科学严谨的检测方法、统一规范的判读标准将成为病理学技术发展的基本路线。乳腺癌病理学技术的进步和诊断的规范化，将为乳腺癌精准治疗提供坚实助力，帮助更多患者获得更有效的靶向药和抗癌药治疗，提升生存质量。对于需要获取海外前沿靶向药或了解仿制药信息的患者，MedFind等专业平台将是重要的支持渠道。
