乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗方案正随着医学科技的进步而日新月异。特别是靶向药领域的突破，为患者带来了新的希望。其中，抗体偶联药物（ADC）以其独特的“导弹”式精准打击机制，在激素受体阳性（HR+）/HER2阴性（HER2-）乳腺癌，尤其是转移性乳腺癌的治疗中展现出巨大潜力。本文将深入探讨戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）和德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan）等关键ADC药物的最新临床进展、疗效、副作用管理以及在实际诊疗中的应用策略，旨在为患者和家属提供全面的靶向治疗信息。
抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌治疗中的新格局
近年来，多种新型ADC药物相继获批或进入临床后期研究，极大地丰富了乳腺癌治疗的武器库。对于HR+/HER2-乳腺癌患者，目前临床上备受关注的ADC药物主要包括：
- 戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，商品名：Trodelvy，拓达维）：靶向TROP2蛋白。
- 德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，商品名：Enhertu，优赫得））：靶向HER2蛋白，尤其适用于HER2低表达甚至HER2超低表达的患者。
- 达妥昔单抗（Datopotamab Deruxtecan，商品名：Datroway，达特韦）：同样靶向TROP2蛋白。
这些ADC药物通过将高效化疗药物精准递送至肿瘤细胞，在提高疗效的同时，最大限度地减少对正常组织的损伤。尽管它们的作用机制相似，但靶点不同，这使得在临床实践中如何选择和序贯使用这些药物成为一项重要挑战。
戈沙妥珠单抗（Trodelvy）的临床突破：TROPiCS-02研究解读
戈沙妥珠单抗在治疗内分泌治疗耐药的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中表现出色。TROPiCS-02 III期临床试验（NCT03901339）的数据显示，对于既往接受过至少一种内分泌治疗、紫杉烷类药物和CDK4/6抑制剂的患者，戈沙妥珠单抗显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
- 疗效显著： 戈沙妥珠单抗组的中位PFS为5.5个月，而医生选择治疗组为4个月，风险比（HR）为0.65，具有统计学意义。总生存期方面，戈沙妥珠单抗组中位OS为14个月，医生选择治疗组为11个月，风险比（HR）为0.79，同样具有统计学意义。
- HER2表达与TROP2表达： 研究发现，无论患者的HER2免疫组化（IHC）状态（1+或0）如何，戈沙妥珠单抗均能带来相似的PFS和OS获益。此外，TROP2的表达水平似乎并非预测戈沙妥珠单抗疗效的生物标志物，患者无论TROP2状态如何，均能获得相似的益处。
- 耐受性与副作用管理： 尽管戈沙妥珠单抗可能引起中性粒细胞减少和腹泻等副作用，但通过积极的预防和管理，多数患者能够良好耐受。临床实践中，一些患者甚至在用药两年后仍能保持稳定疾病状态，且生活质量良好。
对于那些对CDK4/6抑制剂和内分泌治疗进展迅速的患者，特别是存在PIK3CA或ESR1突变但无有效靶向药物选择，或不适合口服靶向药（如阿培利司）的患者，戈沙妥珠单抗是重要的治疗选择。
德曲妥珠单抗（Enhertu）的精准应用：DESTINY-Breast06研究启示
德曲妥珠单抗最初因其在HER2阳性乳腺癌中的卓越疗效而闻名，但DESTINY-Breast06 III期临床试验（NCT04494425）进一步证实了其在HER2低表达甚至HER2超低表达（HER2-ultralow）HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中的显著益处。
- HER2超低表达患者的福音： 研究显示，德曲妥珠单抗组的中位PFS为13.2个月，而医生选择治疗组为8.1个月。更重要的是，HER2超低表达患者的疗效与HER2低表达患者相似，这提示我们应鼓励病理科医生尽可能识别出这部分HER2 0的患者，他们同样能从德曲妥珠单抗中获益。
- 副作用管理： 德曲妥珠单抗的常见副作用包括恶心、疲劳和脱发。恶心可通过止吐药物有效控制，疲劳可能需要调整剂量。脱发程度因人而异，部分患者甚至不会出现脱发。中性粒细胞减少症发生率较高，但通过使用升白针（如培非格司亭）通常能保持治疗依从性。
- 用药时机： 临床医生对于德曲妥珠单抗的用药时机存在不同看法。一些医生倾向于在患者CDK4/6抑制剂和芳香化酶抑制剂治疗进展后，将其作为二线甚至更早的治疗选择，尤其对于疾病负荷较高或存在内脏转移的患者。研究数据也表明，早期使用德曲妥珠单抗的患者，其后续治疗的PFS2（第二次疾病进展时间）表现更佳。
靶向药与传统化疗的抉择：何时选择ADC？
在HR+/HER2-转移性乳腺癌的治疗中，除了ADC药物，卡培他滨等口服化疗药物也是重要的选择。临床医生在决定何时使用ADC或传统化疗时，会综合考虑以下因素：
- 疾病进展速度与负荷： 对于疾病进展迅速、疾病负荷高或存在内脏危象的患者，ADC药物因其快速起效和显著的缓解率，可能成为更优先的选择。例如，戈沙妥珠单抗曾被用于清除骨髓转移。
- 患者耐受性与生活质量： 卡培他滨通常耐受性良好，且为口服剂型，对部分患者而言更方便。而ADC药物为静脉注射，且可能引起脱发等副作用，但其整体疗效优势可能抵消这些不便。
- 既往治疗史与基因突变： 对于已接受多线治疗、出现内分泌治疗耐药，且无PIK3CA、ESR1等特定基因突变可供靶向的患者，ADC药物提供了新的治疗途径。
尽管卡培他滨在某些情况下能带来较长的PFS，但当疾病进展加速，或患者对多种内分泌治疗组合产生耐药时，及时转向高效的ADC药物至关重要。
个性化治疗与未来展望
随着对乳腺癌分子生物学特征认识的加深，未来的治疗将更加强调个性化。精准的分子检测，如对PIK3CA、ESR1、BRCA等基因突变的检测，将有助于指导临床医生为患者选择最合适的靶向药。同时，对HER2低表达和超低表达的准确识别，也将确保更多患者能从德曲妥珠单抗等创新药物中获益。
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靶向药ADC的出现，无疑为HR+/HER2-乳腺癌患者带来了革命性的治疗选择。随着更多临床研究的深入，我们期待这些创新药物能进一步改善患者的生存预后和生活质量。
