癌细胞为了生存和生长，会巧妙地改变周围的微环境，使其有利于自身发展。其中一个关键策略就是分泌多种细胞因子，这些信号分子能够调控免疫细胞的活性，将原本应攻击肿瘤的免疫细胞“策反”或抑制，形成免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。
在肿瘤微环境中，免疫抑制性细胞因子是招募和维持免疫抑制细胞（如髓系抑制细胞MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞TAMs、调节性T细胞Treg和调节性B细胞Breg）的主要驱动力。这些细胞因子不仅招募抑制性细胞，还能诱导效应免疫细胞（如细胞毒性T细胞）发生表型和功能上的转变，使其转而支持肿瘤生长。这种恶性循环进一步提高了免疫抑制性细胞因子的水平，使得肿瘤环境对有效的抗肿瘤免疫反应产生抵抗。
在众多免疫抑制性细胞因子中，IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35在多种癌症的肿瘤微环境中扮演着主导角色，是造成免疫抑制的关键因素。它们能够改变先天性和适应性免疫细胞的发育方向，影响癌细胞的生长和增殖。此外，这些细胞因子还能直接作用于细胞毒性CD8+ T细胞或自然杀伤（NK）细胞，抑制它们的效应功能和增殖能力。
IL-10：双刃剑般的免疫调控因子
IL-10是一种多功能的细胞因子，既有免疫调节作用，也参与血管生成。它由癌细胞以及多种免疫细胞分泌。关于IL-10在肿瘤中的作用，存在“促肿瘤”和“抑肿瘤”的双重性。
一方面，IL-10可以通过下调癌细胞和抗原呈递细胞（APC）表面MHC分子的表达，抑制细胞毒性T细胞的活化，从而阻碍抗原特异性T细胞识别和攻击癌细胞，表现出免疫抑制和促肿瘤作用。
另一方面，高剂量的IL-10却能增强CD8+ T细胞的增殖和细胞毒性活性。在某些情况下，IL-10还能抑制可能导致组织损伤和肿瘤发生的炎症反应，从而预防肿瘤的发生。近期研究显示，一种基于西妥昔单抗（Cetuximab）的IL-10融合蛋白（CmAb-IL10）通过阻止树突状细胞介导的肿瘤浸润性CD8+ T细胞凋亡，展现出强大的抗肿瘤潜力。CmAb-IL10与免疫检查点抑制剂联合应用，在晚期肿瘤小鼠模型中显著改善了抗肿瘤免疫效果。
因此，针对IL-10通路的治疗干预需要根据具体的癌症类型和患者情况，审慎评估是应该抑制还是促进IL-10信号。
TGF-β：肿瘤微环境中的复杂调控者
TGF-β是另一种重要的免疫抑制性细胞因子，通过多种机制对免疫应答产生广泛抑制。它能降低Th1、Th2细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的分化和功能，而这些细胞对有效的抗肿瘤反应至关重要。此外，TGF-β通过调节Treg细胞的数量和功能，增强免疫耐受，帮助肿瘤逃避免疫监视。TGF-β还能通过抑制或刺激细胞增殖来影响免疫细胞的发育，调控胸腺和外周T细胞的命运。
与IL-10类似，TGF-β在肿瘤微环境中也扮演着双重角色，这取决于肿瘤发展的阶段和基因背景。在早期肿瘤中，TGF-β通路可能诱导细胞凋亡并抑制包括癌细胞在内的细胞增殖，表现出抑肿瘤作用。然而，在晚期肿瘤中，它却通过调节基因组不稳定性、上皮-间质转化（EMT）、新生血管生成、免疫逃逸和转移，表现出促肿瘤作用。当促肿瘤功能占据主导时，TGF-β便成为肿瘤进展的推手。
尽管TGF-β信号通路复杂，但靶向TGF-β信号的药物在肿瘤治疗中显示出潜力。这些靶向药物包括抑制TGF-β受体的小分子、反义寡核苷酸、疫苗、中和抗体以及受体IgG-Fc融合蛋白等。
- Galunisertib（LY2157299）是首个进入临床试验的TGF-βRI激酶小分子阻断剂。在针对胰腺导管腺癌（PAC）患者的1/2期临床试验中，Galunisertib联合吉西他滨治疗组的总体生存期（OS）较安慰剂联合吉西他滨组有明显改善。
- TEW-7197是另一种TGF-βRI激酶抑制剂。
- GC-1008（fresolimumab）是一种能够中和所有TGF-β亚型的人源单克隆抗体。
- M7824（Bintrafusp-alfa）是一种创新的双功能分子，由抗PD-L1抗体和TGF-βRII胞外段组成，能够在肿瘤微环境中“捕获”TGF-β，同时阻断PD-L1信号。
- ABBV-151是一种抗GARP抗体，通过阻断GARP与LAP的结合影响TGF-β的释放过程，在乳腺癌细胞系模型中显著减缓了肺转移。
- Belagenpumatucel-L（Lucanix）是一种用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗性基因修饰异基因肿瘤细胞疫苗，旨在抑制TGF-β2 mRNA的产生。尽管其在NSCLC的3期试验未达主要终点，但亚群分析显示，在接受一线化疗后12周内随机接受Lucanix治疗的患者中，OS有显著增加。
- Trabedersen（ap12009）是TGF-β2基因mRNA区域的反义互补物，通过下调TGF-β2 mRNA发挥抑制作用。在一项2期研究中，与标准化疗相比，使用Trabedersen治疗的复发/难治性晚期胶质瘤患者的2年生存率更高。
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IL-4：影响免疫细胞分化的关键因子
IL-4主要调控Th2细胞的谱系特异性分化和体液免疫反应。除嗜碱性粒细胞和肥大细胞外，IL-4主要由Th2细胞通过自分泌方式分泌。IL-4在肿瘤微环境中作用复杂，既有免疫抑制活性，也可能表现出抗肿瘤作用。
研究表明，在结肠癌和乳腺癌小鼠模型中，阻断IL-4可以减少肿瘤微环境中免疫抑制性M2型巨噬细胞和MDSCs的生成，并改善肿瘤特异性CD8+ T细胞的反应。此外，阻断IL-4还能提高抗OX40免疫治疗的疗效。在非小细胞肺癌小鼠模型中的研究发现，阻断IL-4可通过肿瘤抗原特异性树突状细胞增加IL-12的产生，从而增强效应T细胞的浸润和增殖，减轻肿瘤负担。在间变性甲状腺癌（ATC）小鼠模型中，IL-4的缺失也能增强抗肿瘤免疫并提高总体生存率，且未见明显毒性。
这些研究提示，IL-4是一个潜在的治疗靶点，阻断IL-4可能减少肿瘤诱导的免疫抑制，提高传统癌症治疗的疗效。因此，IL-4作为肿瘤发生和转移的关键调节因子，可能单独或与其他现有治疗方案联合，成为有吸引力的免疫治疗靶点。
IL-35：相对“年轻”的免疫抑制因子
相较于IL-10、TGF-β和IL-4，IL-35是一种相对较新发现的异二聚体细胞因子，属于IL-12家族，由p35和EBi3亚单位组成。IL-35在多种良性和恶性肿瘤的发展中发挥重要作用，包括肝细胞癌、晚期乳腺癌、胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌等。此前研究认为IL-35主要由Tregs产生，但近年来发现肿瘤细胞本身也能表达IL-35。
在体内，IL-35通过增强IL-6和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等其他细胞因子的分泌，促进肿瘤生长、进展和转移。同时，IL-35也抑制IFN-γ等多种细胞因子，以实现其促肿瘤效应。越来越多的证据表明，IL-35参与恶性肿瘤细胞与周围免疫细胞在肿瘤微环境中的相互作用，诱导免疫抑制环境，限制有效抗肿瘤免疫反应的参与。随着IL-35+免疫细胞类型（如M1型TAM和DC）的发现，现有证据支持肿瘤来源的IL-35广泛参与不同细胞环境的促肿瘤特性，可能通过抑制肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的浸润和效应细胞的增殖来实现。总而言之，恶性肿瘤细胞及周围基质细胞产生的IL-35共同促进肿瘤微环境内的免疫抑制，支持肿瘤的持续生长和转移。
结语
细胞因子在决定肿瘤发生发展的肿瘤免疫微环境中扮演着至关重要的角色。IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35等免疫抑制性细胞因子通过限制抗肿瘤免疫细胞的增殖和效应功能，改变其可塑性，并将其转化为抑制性表型，从而帮助肿瘤逃避免疫攻击。由于肿瘤微环境中的免疫抑制，常常导致免疫检查点抑制剂等疗法无法发挥最佳效果。
因此，靶向或清除这些免疫抑制性细胞因子具有显著的临床潜力。多种研究显示，阻断IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35等细胞因子，有望使肿瘤对常规治疗和免疫疗法更加敏感，重新激活抗肿瘤免疫，从而控制肿瘤的发生和进展。理解这些免疫抑制机制，并开发相应的靶向策略，是未来癌症治疗，特别是免疫治疗和靶向治疗领域的重要方向。
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参考资料：
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2. Roles ofTGF-β signaling pathway in tumor microenvirionment andcancer therapy. Int Immunopharmacol. 2020 Oct 21;89(Pt B):107101.
3. IL-35 Regulatesthe Function of Immune Cells in Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2021;12: 683332.
