结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，尽管手术切除是主要的治疗手段，但术后仍有部分患者面临复发风险。如何更精准地评估个体复发风险并指导后续治疗，一直是临床研究的重点。近年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种新型的生物标志物，为结直肠癌的风险分层和监测带来了新的希望。
在2025年西雅图举行的癌症健康差异峰会上，Stacey Cohen医学博士回顾了支持基于ctDNA进行结直肠癌风险分层和监测的现有证据。
“因为ctDNA的半衰期很短——只有几个小时——它能为我们提供疾病活动的近乎实时的快照。”
— STACEY COHEN, MD
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Cohen博士指出，新技术往往首先在学术中心应用，如何将其有效推广到不同的医疗环境中是一个挑战。
什么是循环肿瘤DNA (ctDNA)？
ctDNA是肿瘤细胞释放到血液中的DNA片段，可以通过分析其突变特征和片段特性来识别和量化。Cohen博士解释说：“由于ctDNA的半衰期很短，只有短短几个小时，这使得它能够提供疾病活动的近乎实时的快照。”因此，ctDNA成为追踪分子残留病灶、监测治疗反应和早期发现复发的理想生物标志物。
结直肠癌尤其适合ctDNA的应用，因为它通常具有较高的DNA脱落率，并且容易转移到肝脏等同样脱落率较高的器官。但Cohen博士也提醒，不同肿瘤类型和转移部位的脱落率差异会限制ctDNA的广泛适用性。
ctDNA检测方法：肿瘤组织知情 vs. 肿瘤组织非知情
ctDNA检测主要有两种方法：
- 肿瘤组织知情检测（Tumor-informed）：需要先对患者的肿瘤组织进行测序，确定特异性突变，然后在血液中追踪这些突变。这种方法可能具有更高的敏感性，但需要肿瘤组织样本，且周转时间较长（通常4-6周）。
- 肿瘤组织非知情检测（Tumor-uninformed）：使用预设的广泛突变面板，无需对个体肿瘤组织进行测序。这种方法的优点是周转时间短（7-14天），但特异性可能稍逊。
回顾性研究：ctDNA的预后价值显著
大量回顾性研究表明，术后ctDNA状态与复发风险密切相关。Cohen博士强调：“总的来说，术后ctDNA阴性的患者预后远好于ctDNA阳性的患者。我们在ctDNA阴性和阳性患者之间看到了非常大的差异。”
这些发现提示，ctDNA可能在指导术后监测强度甚至辅助治疗决策中发挥作用。然而，由于缺乏前瞻性的、足以改变临床实践的数据，ctDNA尚未被常规采纳。
前瞻性研究：DYNAMIC试验的启示
Cohen博士重点介绍了DYNAMIC试验，这是一项评估ctDNA指导II期结肠癌辅助治疗的前瞻性随机研究。研究将患者分为标准治疗组和ctDNA指导组。在ctDNA指导组中，仅对术后4周和/或7周检测为ctDNA阳性的患者进行辅助化疗。
- 循环肿瘤DNA (ctDNA) 在结直肠癌中显示出强大的预后价值，术后阳性与显著更高的复发风险相关。
- DYNAMIC和CIRCULATE-North America等前瞻性试验正在测试ctDNA是否能指导辅助治疗的降阶或升阶策略。
- 纵向ctDNA监测可能有助于更早发现复发，但其在临床实践中的常规应用尚需更多证据支持。
结果显示，与标准治疗组（28%）相比，ctDNA指导组的化疗使用率显著降低（15%），且两年无复发生存率并未受到影响。但需要注意的是，两组的治疗强度有所不同，ctDNA指导组更多使用了奥沙利铂（Oxaliplatin）方案，这可能对结果产生影响。
Cohen博士表示，这正是该试验尚未改变临床实践的原因。但它有力地验证了“我们是否最清楚谁需要化疗——或者也许，我们最清楚谁不需要化疗”这一理念。
扩展证据：CIRCULATE-North America试验
对于III期结肠癌，辅助化疗是目前的标准治疗。CIRCULATE-North America试验正在评估ctDNA状态是否能指导治疗强度。具体来说，该试验旨在确定ctDNA阴性患者是否可以安全地避免化疗，而ctDNA阳性患者是否能从治疗升级中获益。
Cohen博士解释说：“这项研究正在测试ctDNA阴性患者的重大降阶问题，以及ctDNA阳性患者的升阶问题。”其结果有望通过整合分子和临床病理风险因素，进一步优化治疗策略。
纵向监测与提前预警
除了单次时间点的检测，GALAXY、BESPOKE和INTERCEPT等大型观察性队列研究探索了纵向ctDNA监测的价值。持续ctDNA阴性的患者预后持续良好，而那些曾经或持续ctDNA阳性的患者——即使后来转为阴性——复发风险依然较高。
Cohen博士指出，在INTERCEPT研究中，对于ctDNA阳性但影像学检查尚未发现复发的患者，ctDNA检测到复发迹象到影像学证实复发的中位提前时间约为5.5个月。这表明ctDNA可以提供早期预警信号，通常比影像学检查提前数月发现复发。“这有助于我们向患者解释，”她说，临床医生可能需要让患者做好准备，即使分子检测显示疾病迹象，影像学检查仍可能在一段时间内保持阴性。
ctDNA的价值：不仅是检测，更是指导管理
在某些情况下，ctDNA阳性结果促使医生进行额外的影像学检查，并在发现可行动的病灶时进行局部治疗，如转移灶切除术。然而，这对总体生存率的更广泛影响仍不确定。
Cohen博士表示：“我们希望的不仅仅是识别出预后不佳的患者，而是能够基于这些信息采取行动，从而改善他们的预后。”
未来方向与可及性
“循环肿瘤DNA是一个很好的预后标志物，并且正在成为一个预测标志物，”她总结道。尽管目前尚不能完全取代标准的影像学检查或临床评估，但ctDNA代表着辅助治疗决策、治疗后监测和临床试验设计中一个有前景的辅助工具。
“循环肿瘤DNA是一个很好的预后标志物，并且正在成为一个预测标志物。”
— STACEY COHEN, MD
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ctDNA能否融入常规临床实践，将取决于更多前瞻性数据的支持，以及如何将这项技术推广到学术中心之外。公平可及性——包括检测成本、周转时间和实验室基础设施——将是肿瘤医生努力将精准医疗技术转化为更广泛患者福祉时需要持续关注的核心问题。
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