精准医疗的飞速发展为肺癌患者带来了前所未有的治疗机遇。每年更新的临床诊疗指南，特别是中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的指南，更是汇聚了最新的研究成果和临床实践经验，为医生和患者提供了重要的参考依据。2025年CSCO非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南的更新，尤其在驱动基因阳性晚期NSCLC的治疗策略上，带来了诸多亮点。
本文将基于对本次CSCO指南更新要点的深入解读，探讨驱动基因阳性晚期NSCLC治疗领域的最新进展，包括靶向治疗的新策略、耐药机制的应对以及罕见突变的治疗突破。
2025 CSCO指南：驱动基因阳性晚期NSCLC诊疗更新概览
肺癌领域目前已明确了多个重要的驱动基因靶点，包括EGFR、ALK、ROS1、MET ex14跳跃突变、HER2、KRAS等，并且针对这些靶点，均已有相应的靶向药物获批或正在研发中。2025年CSCO指南的修订，充分吸收了过去一年中涌现的多项关键性临床研究数据，特别是来自中国研究者主导的研究成果，以及国家药品监督管理局（NMPA）新批准的药物信息，确保了指南的及时性和本土化特色。
本次指南更新在EGFR、ALK、ROS1等常见驱动基因靶点的治疗策略上均有体现，同时对一些此前治疗选择有限的罕见突变，如HER2突变、KRAS G12C突变，也纳入了新的治疗推荐。
应对EGFR突变伴随MET扩增的耐药挑战
对于携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者而言，接受第三代EGFR-TKI治疗后出现耐药是临床上面临的重要问题。在众多耐药机制中，MET扩增是后线治疗中一个常见的“拦路虎”，大约有15%到20%的患者在接受第三代EGFR-TKI治疗后，会出现MET扩增这一耐药情况。
耐药机制大致可分为依赖EGFR通路的“on-target”耐药（如EGFR继发突变C797S、L792H或EGFR基因扩增）和不依赖EGFR通路的“off-target”耐药，而MET扩增就属于重要的“off-target”耐药机制。
当前，针对EGFR-TKI治疗后出现的MET扩增耐药，临床上正在积极探索并已取得一些进展的策略包括：
- 选择性MET抑制剂联合治疗： 将高选择性的MET抑制剂（如赛沃替尼、卡马替尼等）与第三代EGFR-TKI联合使用，是目前进展较快的策略。临床研究显示，这种联合方案的总有效率（ORR）可达约50%，无进展生存期（PFS）约为7个月，为克服MET扩增耐药提供了一条有效途径。
- 双特异性抗体的应用： 靶向EGFR和MET的双特异性抗体，如埃万妥单抗，在后线治疗中展现出了一定的疗效，特别是在合并MET扩增或MET过表达的患者中，有望成为未来克服耐药的新选择。
- 抗体偶联药物（ADC）的探索： 针对MET靶点的单靶点ADC或EGFR-MET、HER3-MET等双特异性ADC药物正在研发中，未来可能为克服MET扩增耐药提供新的治疗武器。
这些策略的不断发展，为EGFR突变伴随MET扩增的肺癌患者带来了新的治疗希望。
罕见驱动基因突变的治疗突破
除了常见的EGFR、ALK等突变，针对一些相对罕见的驱动基因突变，本次CSCO指南也纳入了重要的治疗进展：
HER2突变的治疗新篇章
HER2突变在NSCLC中虽然不常见，但近年来治疗进展显著。本次指南将德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan, T-DXd）上调为后线治疗的推荐方案，主要基于DESTINY-Lung05研究的中国桥接数据，该研究显示T-DXd在中国HER2突变晚期患者后线治疗中的有效率高达58%，中位PFS有望超过12个月。德曲妥珠单抗已获NMPA批准用于HER2突变晚期患者的后线治疗，标志着该领域的重要突破。此外，国产靶向HER2的ADC药物以及新增的两款高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）也为HER2突变患者提供了更多选择。未来，TKI与ADC的联合策略值得进一步探索。
KRAS G12C突变的治疗曙光
KRAS突变是肺癌中最常见的驱动基因突变之一，但KRAS G12C亚型在过去40年里一直缺乏有效的靶向药物。令人振奋的是，今年的指南新增了两款国产KRAS G12C抑制剂——福泽雷塞和格索雷塞，用于该类患者的后线治疗。这两款药物在后线治疗中均取得了显著疗效，有效率约50%，中位PFS超过9个月，中位总生存期（OS）有望超过1年。目前，针对KRAS G12C突变的治疗策略正向联合治疗发展，包括与化疗、其他RTK抑制剂或EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）联合，早期研究显示出协同作用，但仍需更多临床研究证实。
ROS1阳性患者的治疗方案优化
ROS1融合是另一个重要的驱动基因靶点。本次指南对ROS1阳性晚期NSCLC的治疗进行了多项重要调整：
- 瑞普替尼（Repotrectinib）上调为一级推荐： 基于其已获NMPA批准用于ROS1阳性人群治疗的事实，指南将其上调至一线及后线治疗的一级推荐，体现了对最新药物可及性的响应。
- 新增他雷替尼（Taletrectinib）作为一级推荐： 国产ROS1抑制剂他雷替尼基于其TRUST-I系列研究的良好疗效数据，无论在初治还是后线人群中，均被推荐为一级治疗方案。
- 新增安奈克替尼作为一线一级推荐： 国产ROS1抑制剂安奈克替尼基于其单臂注册研究中在初治人群超过80%的有效率和约17个月的中位PFS，被新增为一线治疗的一级推荐。
这些更新为ROS1阳性肺癌患者提供了更多高效的一线及后线治疗选择。
医学转化研究的驱动作用与未来展望
医学转化研究在连接基础研究与临床实践中扮演着至关重要的角色，它能将实验室的发现快速转化为指导临床治疗的方案。驱动基因阳性肺癌靶向药物的发现和应用，正是转化医学的典型成果。
转化研究不仅推动了驱动基因阳性肺癌的治疗，也为驱动基因阴性肺癌带来了新策略。例如，HARMONi-2研究评估了PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗（Ivonescimab）对比帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在PD-L1 TPS≥1%的驱动基因阴性晚期NSCLC患者中的疗效，取得了阳性结果，并被纳入本次指南的二级推荐。这项研究的成功，正是基于前期转化研究发现低剂量抗血管生成治疗能将“冷”肿瘤微环境转化为“热”，从而增强PD-1疗效的理论基础。
未来，医学转化研究在探索新的耐药机制、发现新的治疗靶点、开发更有效的联合治疗方案等方面仍有巨大潜力，有望为更多肺癌患者带来生存获益。
结语
2025年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南的更新，全面整合了肺癌领域的最新研究进展和药物审批情况，特别是针对驱动基因阳性晚期NSCLC，在耐药应对、罕见突变治疗及新药应用方面提供了更标准、更规范的指导。这些进展不仅丰富了临床医生的治疗“武器库”，也为广大肺癌患者带来了新的希望。
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