KRAS基因突变是多种实体瘤中常见的致癌驱动因素，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）中扮演着重要角色。在这些癌症类型中，KRAS基因的G12C突变尤为常见，是科学家们重点关注的靶点。
KRAS蛋白如同一个分子开关，控制着细胞的生长和增殖信号。G12C突变使得这个开关异常活跃，持续发送促生长信号。针对这一突变，第一代KRAS-G12C抑制剂如阿达格拉西布（Adagrasib）和索托拉西布（Sotorasib）已在临床上取得一定成功，并获批用于KRASG12C突变NSCLC的治疗。然而，这些药物的疗效深度和持续时间仍有提升空间，且易受生长因子信号的影响，可能降低靶点抑制效率。
为了克服现有KRAS-G12C抑制剂的局限性，新一代抑制剂应运而生。D3S-001便是其中一种，它被设计用于更有效地结合KRASG12C靶点，并减少生长因子信号的干扰。临床前研究显示，D3S-001具有更高的效力和更快的靶点结合速度，有望在临床上带来更好的疗效。
D3S-001的I期临床试验设计
为了评估D3S-001在KRASG12C突变实体瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性，研究人员开展了一项I期、开放标签、多中心的临床试验。该试验分为两个阶段：Ia期为剂量递增研究，主要评估D3S-001的安全性、耐受性和药代动力学特征，并确定最大耐受剂量（MTD）；Ib期为扩展队列研究，重点评估D3S-001在既往接受过G12C抑制剂治疗的NSCLC患者中的疗效。
试验的主要终点是安全性和MTD，次要终点包括药代动力学、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。患者每日一次口服D3S-001，剂量从50mg逐步递增至900mg，每21天为一个治疗周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
安全性分析结果
在Ia期研究中，D3S-001表现出良好的安全性。未观察到剂量限制性毒性（DLT），也未达到最大耐受剂量。这意味着在测试的剂量范围内，D3S-001的耐受性良好。
治疗相关不良事件（TRAEs）方面，最常见的（≥15%患者）包括恶心、腹泻、淀粉酶升高、高甘油三酯血症、呕吐和脂肪酶升高，这些多为1-2级轻中度不良反应。有7例患者（16.7%）报告了3级TRAEs，如高甘油三酯血症、高钾血症、恶心、肝功能异常等，但未报告4级或5级TRAEs。总体而言，D3S-001的安全性特征令人满意。
抗肿瘤活性评估
D3S-001在抗肿瘤活性方面展现出令人鼓舞的结果：
- KRASG12C抑制剂初治患者（Ia期）： 在34例既往未接受过KRASG12C抑制剂治疗的患者中，确认的客观缓解率（ORR）高达73.5%，疾病控制率（DCR）为97.1%。具体来看，在非小细胞肺癌患者中的ORR为66.7%，结直肠癌患者中为88.9%，胰腺癌患者中为75.0%。这些数据表明D3S-001在初治患者中具有显著的抗肿瘤潜力。
- 既往接受过G12C抑制剂治疗的NSCLC患者（Ib期）： 在20例既往接受过G12C抑制剂治疗的NSCLC患者中，有6例（30.0%）达到部分缓解，疾病控制率为80.0%。这提示D3S-001对于经治患者仍可能有效，为克服耐药性提供了新的方向。
生物标志物分析支持疗效
研究还对患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行了分析。在Ia期初治患者中，73.5%的患者治疗前检测到KRASG12C ctDNA阳性。治疗早期，这些患者的KRASG12C突变等位基因频率（MAF）均快速下降，其中23例患者的MAF下降超过90%。Ib期经治患者也显示出类似的ctDNA MAF下降趋势。这些生物标志物数据进一步支持了D3S-001对KRASG12C靶点的有效抑制作用。
结论与展望
这项I期临床试验的初步结果表明，新一代KRAS-G12C抑制剂D3S-001在KRASG12C突变的实体瘤患者中具有良好的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。Ia期研究成功确定了600mg作为进一步研究的推荐剂量。Ib期研究也在既往接受过G12C抑制剂治疗的NSCLC患者中显示出初步的疗效信号。
这些积极数据为D3S-001的后续临床开发提供了有力支持，有望成为KRASG12C突变癌症患者新的治疗选择，尤其对于那些对现有疗法响应不佳或产生耐药的患者。
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原始出处：Cho, B. C., Lu, S., Lee, M. A., Song, Z., Park, J. J., Lim, S. M., … & Mok, T. (2025). D3S-001 in advanced solid tumors with KRASG12C mutations: a phase 1 trial. Nature Medicine, DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-025-03688-6.
