基于免疫的联合疗法已深刻改变了转移性肾细胞癌（mRCC）的一线治疗格局，然而，能够可靠筛选患者的生物标志物仍是亟待解决的难题。染色体3p上的基因突变，如VHL、PBRM1、SETD2、BAP1等，此前研究显示出不一致的预后和预测价值。为了进一步探究这些基因变异的影响，一项回顾性研究评估了基于组织的生物标志物在mRCC患者中的预后作用，重点关注了染色体3p突变。
这项单中心回顾性分析纳入了接受一线免疫联合疗法或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的mRCC患者。研究人员评估了包括VHL、PBRM1、SETD2和BAP1在内的14个基因的突变情况。主要研究终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。通过单变量和多变量模型对预后因素进行了深入分析。
研究发现概览
在纳入的38名患者中，最常见的基因突变依次为VHL（45%）、PBRM1（42%）和SETD2（26%）。值得注意的是，PBRM1和SETD2突变在男性患者中更为常见。绝大多数患者（74%）接受了基于免疫的联合治疗，其余26%接受了TKI单药治疗。研究显示，SETD2突变与原发性难治性相关（30%）。
中位OS尚未达到。研究确定，脑转移和BAP1突变预示着较差的总生存期，而PBRM1突变则倾向于改善OS（尽管差异无统计学意义）。中位PFS为14.1个月。较高的肿瘤分级和较差的ECOG PS对PFS产生负面影响，但染色体3p突变对PFS没有显著影响。
综合分析表明，ECOG PS评分和脑转移是转移性肾细胞癌患者不良预后的重要指标。虽然统计学意义有限，但VHL和PBRM1基因突变可能提示预后相对较好，而SETD2和BAP1基因突变则可能预示着预后较差。研究强调，需要更大规模的研究来进一步证实这些发现，以便更好地指导临床实践中靶向药和抗癌药的选择与应用。
研究背景与意义
肾细胞癌（RCC）是泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其中透明细胞肾细胞癌（ccRCC）占绝大多数。尽管局限性RCC可通过手术治愈，但仍有部分患者会复发或进展为转移性疾病。转移性肾细胞癌（mRCC）的五年OS率远低于局限性疾病。
近十年来，mRCC的全身治疗因免疫检查点抑制剂（ICIs）联合疗法（包括ICI+ICI或ICI+TKI）的出现而发生革命性变化，显著提高了肿瘤缓解率和生存结局。然而，患者对这些新型疗法的反应存在差异，迫切需要有效的生物标志物来预测疗效和预后，从而实现更精准的个体化治疗，避免不必要的毒性。国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）风险分层虽有应用，但在当前免疫治疗时代存在局限性。
基因突变，特别是与肾癌发生发展相关的驱动基因突变，一直是生物标志物研究的焦点。染色体3p缺失是ccRCC早期的关键致癌事件，导致VHL基因失活。位于3p上的其他肿瘤抑制基因，如PBRM1、SETD2和BAP1，也可能在疾病进展中发挥作用。了解这些基因突变对不同治疗方案（如靶向治疗和免疫治疗）反应的影响，对于优化mRCC患者的治疗策略至关重要。
详细研究结果分析
研究共纳入38例mRCC患者，其中大多数为男性（68%）和ccRCC（95%）。SETD2突变在男性中显著更常见。患者转移部位多样，最常见的是淋巴结和肺。IMDC风险分层以中危患者居多。大多数患者ECOG PS评分为0。
一线治疗方面，74%的患者接受了基于ICI的联合治疗，26%接受了TKI单药治疗。总体人群中超过70%的患者实现了疾病控制。SETD2突变患者原发性难治性比例最高（30%）。由于TKI单药治疗患者样本量有限，本研究未能对免疫联合与TKI单药治疗的反应进行可靠的统计学比较。
基因突变检测显示，VHL（45%）、PBRM1（42%）和SETD2（26%）是最常见的突变基因。BAP1突变仅在2例患者中检测到（5%）。约58%的患者携带伴随突变，其中VHL和PBRM1共突变最常见（23.7%）。
总体人群生存分析显示，中位随访时间为33.0个月。肿瘤分级（G4级预后最差）、脑转移和ECOG PS评分是影响OS和PFS的关键预后因素。脑转移和ECOG PS评分为1是导致OS显著更差的独立危险因素。ECOG PS评分为1是导致PFS显著更短的独立危险因素。
针对染色体3p基因突变的生存分析显示：
- VHL突变：在本研究样本中，VHL突变对OS和PFS没有显著影响。然而，与野生型患者相比，VHL突变患者在接受基于ICI联合治疗时，mPFS有略高的趋势，而在接受TKI单药治疗时差异不明显。
- PBRM1突变：PBRM1突变同样未对OS和PFS产生显著影响。与野生型患者相比，PBRM1突变患者在接受TKI单药治疗时，PFS有更高的积极趋势，而在接受ICI联合治疗时未观察到这种差异。
- SETD2突变：SETD2突变患者的mOS和mPFS值似乎低于野生型患者，尽管差异无统计学意义。接受一线基于ICI治疗的SETD2突变患者的OS似乎略有改善，这提示其可能作为免疫治疗反应的潜在预测生物标志物。
- BAP1突变：尽管样本量极小（n=2），但BAP1突变似乎与更差的OS显著相关，再次印证了BAP1突变作为mRCC不良预后标志物的作用。
研究者指出，肉瘤样去分化在本研究中似乎与更好的PFS相关，这可能反映了ICIs对这类患者的强大疗效，与传统观点不同。IMDC标准在当前ICI治疗时代的预后价值可能需要重新评估。
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结论与未来展望
这项研究再次确认了ECOG PS和诊断时脑转移是转移性肾细胞癌患者预后不良的独立预测因素。尽管由于样本量限制，染色体3p基因突变（VHL、PBRM1、SETD2）对生存结局的影响未达到统计学显著性，但研究趋势提示，VHL和PBRM1突变可能与更好的预后相关，而SETD2突变可能与更差的预后相关。BAP1突变在本研究中再次被确定为预后较差的生物标志物。
研究结果与先前一些报道一致，即在包含ICI方案的治疗中，疗效似乎不太受这些基因组变异的影响，这与TKI治疗时代可能有所不同。然而，本研究的局限性在于样本量较小，特别是接受TKI单药治疗的患者数量有限，这限制了对不同治疗方案下基因突变预测价值的深入分析。
未来需要更大规模、前瞻性的研究来验证这些发现，并进一步明确这些基因突变在指导mRCC个体化治疗中的作用。对于正在寻求最新靶向药或抗癌药治疗方案的患者而言，了解基因突变信息至关重要。获取海外前沿药物可能面临诸多挑战，海外靶向药代购服务为患者提供了更多选择。同时，面对复杂的诊疗信息，AI问诊和专业的抗癌资讯也能为患者提供有价值的参考和支持。
