慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（SLL）是常见的淋巴系统恶性肿瘤。对于复发或难治性CLL/SLL患者而言，寻找有效的后续治疗方案至关重要。近年来，靶向药物的出现显著改变了这一疾病的治疗格局。其中，珀妥布替尼（Pirtobrutinib, 商品名：Jaypirca）作为首个获批的非共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，为经过多线治疗的患者带来了新的希望。
珀妥布替尼（Pirtobrutinib）的获批与临床证据
2023年12月，美国FDA加速批准了珀妥布替尼（Pirtobrutinib）用于治疗既往接受过至少两线治疗的成人复发或难治性CLL或SLL患者，这些治疗必须包括一种共价BTK抑制剂（如伊布替尼、阿可替尼或泽布替尼）和一种BCL-2抑制剂（如维奈克拉）。这一批准主要基于I/II期BRUIN临床试验（NCT03740529）的数据，该研究显示，在108例CLL/SLL患者中，珀妥布替尼的总缓解率（ORR）达到72%（95% CI, 63%-80%）。
随后，确证性III期BRUIN CLL-321试验（NCT04666038）进一步证实了珀妥布替尼的疗效优势。该研究对比了珀妥布替尼与艾德拉西布联合利妥昔单抗或苯达莫司汀联合利妥昔单抗的疗效。结果显示，珀妥布替尼组（n=119）由独立审查委员会评估的中位无进展生存期（PFS）为14.0个月（95% CI, 11.2-16.6），而对照组（n=119）仅为8.7个月（95% CI, 8.1-10.4），风险比（HR）为0.54（95% CI, 0.39-0.75; P = .0002），表明珀妥布替尼显著延长了患者的PFS。
复发难治性CLL/SLL患者的治疗选择与序列考量
随着更多新型抗癌药的问世，复发难治性CLL/SLL的治疗策略变得日益复杂。医生在选择治疗方案时，需要综合考虑患者的具体情况和疾病特征。哥伦比亚大学血液恶性肿瘤科的Nicole Lamanna博士指出，珀妥布替尼目前主要应用于三线治疗，即在患者对共价BTK抑制剂和BCL-2抑制剂均耐药或不耐受后使用。然而，随着更多临床数据的出现，珀妥布替尼的地位可能会发生变化，未来可能被用于更早期的治疗。
选择治疗方案的关键因素包括：
- 疾病进展的迹象： 患者是否出现血细胞减少（如贫血、血小板减少）、进行性淋巴结肿大或与疾病相关的全身症状。通常，只有当患者出现明确的治疗指征时，才需要启动或更换治疗，而非仅仅因为白细胞计数升高而无其他症状。
- 既往治疗史： 患者接受过哪些药物治疗，以及对这些药物的反应和耐受情况。
- 患者的整体健康状况和合并症： 这会影响患者对不同治疗方案的耐受性。
Lamanna博士强调，对于CLL这种慢性疾病，治疗序列非常重要。如果患者对当前治疗反应良好且无明显进展，通常不建议过早更换药物，以充分利用现有疗法的疗效。只有在出现耐药或不耐受时，才考虑转向其他药物，如珀妥布替尼或基于维奈克拉的方案。
耐药机制与基因突变的影响
在BTK抑制剂治疗过程中，部分患者可能出现耐药，其中最常见的机制之一是BTK C481S突变。珀妥布替尼作为非共价BTK抑制剂，其独特的作用机制使其对携带C481S突变的患者仍然有效，这解释了其在经共价BTK抑制剂治疗失败患者中的疗效。尽管目前耐药突变检测结果对临床决策的影响有限，但未来随着研究深入，基因突变信息可能会在治疗序列选择中发挥更重要的作用。
珀妥布替尼与CAR-T疗法（瑞基奥仑赛等）的比较
除了小分子靶向药，CAR-T细胞疗法（如Lisocabtagene maraleucel, liso-cel, 商品名：Breyanzi，国内有类似产品瑞基奥仑赛）也已获批用于复发难治性CLL/SLL。CAR-T疗法是一种一次性的治疗，可能带来持久缓解，但伴随细胞因子释放综合征和神经毒性等潜在风险。在选择珀妥布替尼还是CAR-T疗法时，需要权衡利弊：
- 疗法特性： 珀妥布替尼是口服小分子药物，通常需要持续用药；CAR-T是细胞疗法，通常一次输注，可能实现长期无药缓解。
- 疗效与持久性： 在重度预处理患者中，CAR-T疗法可能带来部分患者的完全缓解和持久应答，但总体缓解率和PFS可能受患者既往治疗史影响。珀妥布替尼在经治患者中显示了良好的缓解率和PFS获益。
- 毒性谱： 两种疗法的副作用不同，需要根据患者的健康状况和耐受能力进行选择。
- 患者条件： 年轻、体能状态好的患者可能更适合接受CAR-T疗法；而年长或合并症较多的患者，珀妥布替尼可能是更温和的选择。
对于年轻且符合条件的患者，医生可能会考虑先评估CAR-T疗法，甚至在等待CAR-T治疗期间使用珀妥布替尼作为“桥接”治疗，以控制疾病。而对于不适合CAR-T的患者，珀妥布替尼则是一个重要的后续治疗选项。
珀妥布替尼的未来展望
目前，多项临床试验正在探索珀妥布替尼在CLL/SLL治疗中的更广泛应用。研究方向包括：
- 前移治疗线： 将珀妥布替尼用于二线甚至一线治疗。
- 联合治疗： 将珀妥布替尼与其他药物联用，如与维奈克拉、奥妥珠单抗等组成双药或三药联合方案，探索固定疗程治疗的可能性。
- 与其他新型药物联用： 探索与BTK降解剂、双特异性抗体等新机制药物的联合应用。
这些研究有望进一步优化珀妥布替尼在CLL/SLL治疗中的地位，并为患者提供更多元化、更有效的治疗方案。
获取珀妥布替尼等海外靶向药的途径
对于国内的CLL/SLL患者而言，及时获取像珀妥布替尼这样的海外新获批靶向药可能面临挑战。专业的海外购药渠道可以帮助患者合法、便捷地获取所需的抗癌药。同时，面对复杂的疾病信息和治疗决策，患者可以通过AI问诊服务获得初步的用药咨询和信息支持。此外，持续关注最新的抗癌资讯，包括药物信息、临床研究进展和诊疗指南，对于患者和家属了解疾病、选择合适的治疗方案至关重要。
总而言之，珀妥布替尼（Pirtobrutinib, Jaypirca）的获批是复发难治性CLL/SLL治疗领域的一个重要进展。医生需要根据患者的具体情况、疾病特征和既往治疗史，结合最新的临床证据和治疗指南，为患者制定个体化的最佳治疗策略。随着更多研究结果的公布，我们期待珀妥布替尼能在未来的CLL/SLL治疗中发挥更大的作用。
