非小细胞肺癌（NSCLC）是全球导致癌症死亡的主要原因之一，每年夺去约200万人的生命。其中，约三分之一的患者初诊时已是局部晚期，这意味着肿瘤体积较大或已累及区域淋巴结，但尚未发生远处转移。
对于局部晚期NSCLC患者，标准的治疗方案通常包括为期六周的同步放化疗，随后可能进行辅助免疫治疗。然而，这种“一刀切”的治疗模式常常伴随严重的毒副作用，如食管炎、肺部炎症和免疫抑制。许多患者因无法耐受放化疗的毒性而无法接受后续的免疫治疗，或者放化疗导致的免疫抑制影响了免疫治疗的效果。遗憾的是，目前这部分患者的五年生存率仍低于50%。
近年来，随着对癌症生物学认识的深入，新的肺癌治疗方案不断涌现。许多研究团队正在探索针对局部晚期NSCLC的个体化治疗策略，旨在为部分患者减免化疗，从而降低治疗毒性。对于年迈体弱或肿瘤活检显示免疫治疗可能效果显著的患者来说，免化疗的肺癌治疗方案尤为重要。
推动肺癌个体化治疗的进步
化疗虽然是重要的抗癌手段，但其毒性显著，且并非总能有效控制疾病进展。通过生物标志物检测来识别那些无需化疗也能有效治疗的患者，并建立相应的免化疗治疗方案，将是局部晚期NSCLC治疗领域的重大突破。
近期，一项名为SPRINT（NCT03523702）的II期临床试验在纽约蒙蒂菲奥里爱因斯坦综合癌症中心（MECCC）顺利完成。该研究重点关注了PD-L1高表达的局部晚期NSCLC患者，因为PD-L1高表达通常预示着免疫治疗的良好疗效。
Figure. Kaplan-Meier Curve for Overall Survival in Phase 2 SPRINT Trial2
与许多其他探索免化疗方案的研究不同，SPRINT试验纳入的患者是原本身体状况足以接受标准放化疗的。此外，SPRINT试验的一个创新之处在于，患者首先接受诱导免疫治疗（使用Pembrolizumab，商品名Keytruda）三个周期，以期缩小肿瘤，并确保患者能顺利接受免疫治疗（在标准方案中，很多患者因放化疗毒性而无法进入免疫治疗阶段）。随后，患者接受了为期四周的个体化放疗（通常剂量较低），并继续接受Pembrolizumab治疗。SPRINT试验采用的个体化放疗策略，旨在最大限度地降低治疗毒性及急慢性不良反应（包括免疫抑制），同时不牺牲疾病控制效果，这标志着治疗个体化达到了新的水平。
SPRINT试验的结果令人鼓舞。与研究相关的严重不良反应发生率较低，约50%的患者（n=25）在诱导免疫治疗后肿瘤显著缩小。患者的无进展生存期和总生存期均超出了对该患者群体的预期。研究还发现，对诱导治疗的反应是预测长期疗效的有力指标。这一发现提示，通过评估诱导治疗的反应，研究人员可以更快地确定哪些新型免疫治疗药物值得在更大规模的试验中进行验证，以改善局部晚期NSCLC患者的预后。
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未来免疫治疗与免化疗研究展望
临床试验为局部晚期NSCLC患者提供了接触创新疗法的机会，并能获得专业医疗团队的支持。
基于SPRINT试验的积极结果，MECCC的研究人员正牵头开展多中心的II期TRIPL（NCT06865339）和SPRINT2试验，计划于2025年启动。这些试验将探索新型免疫治疗药物（靶向LAG3、NKG2A和CD73）与已有的PD-1/PD-L1抑制剂的联合应用。这两项试验都将采用双药诱导免疫治疗，随后进行个体化放疗，并继续接受免疫治疗。如果这些试验取得良好结果，将为后续确立新的局部晚期NSCLC治疗方案的关键III期试验提供有力支持。
除了上述临床试验，MECCC的研究人员还在探索其他治疗方法，包括质子束放疗以及原发灶立体定向放疗。后者正在III期NRG-LU008试验（NCT05624996）中进行评估，其最终目标都是为了提高治愈率并降低治疗毒性。
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Nitin Ohri, MD, MS, 是纽约蒙蒂菲奥里爱因斯坦综合癌症中心的放射肿瘤学教授。
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