胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌是全球常见的恶性肿瘤，特别是对于HER2阳性的局部晚期患者，寻找更有效的治疗方案至关重要。传统的治疗手段面临挑战，因此，研究人员一直在探索联合治疗的可能性，以期提高疗效并改善患者预后。
一项发表在《JAMA Oncology》上的随机II期临床试验（NCT04661150）带来了令人振奋的消息。这项研究评估了在HER2阳性局部晚期可切除的胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者中，将靶向药阿替利珠单抗（Atezolizumab，商品名：Tecentriq）加入到曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名：Herceptin）联合化疗（卡培他滨Capecitabine和奥沙利铂Oxaliplatin，即XELOX/XEROX方案）中的疗效和安全性。
研究设计与患者特征
这项II期临床试验在中国8个中心进行，共招募了42名患者，并按1:1的比例随机分配到两个治疗组：
- A组：阿替利珠单抗 + 曲妥珠单抗 + XELOX化疗
- B组：曲妥珠单抗 + XELOX化疗（对照组）
患者接受3个周期的术前新辅助治疗和5个周期的术后辅助治疗，总共最多8个周期。A组患者在每3周周期的第1天接受1200 mg静脉注射阿替利珠单抗。两组患者均在每3周周期的第1天接受6 mg/kg静脉注射曲妥珠单抗，首次给药（术前和术后）采用8 mg/kg的负荷剂量；卡培他滨口服，剂量为1000 mg/m²，每日两次，在每3周周期的第1-14天服用；奥沙利铂静脉注射，剂量为130 mg/m²，在每3周周期的第1天给药。
入组患者的中位年龄在A组为61岁，B组为65岁。总患者中，93%为男性，57%的ECOG体力状态评分为1，62%的原发肿瘤位于胃部，69%为PD-L1阳性。
关键疗效数据：病理完全缓解率显著提升
该研究的主要终点是病理完全缓解（pCR）率。结果显示，A组患者的pCR率显著高于B组：
- A组（联合阿替利珠单抗）： 38%
- B组（对照组）： 14%
两组之间的差异高达23.8%（90% CI, 1.3%-44.7%），具有统计学意义。
此外，主要病理缓解（MPR）率也更有利于A组：
- A组： 42.9%
- B组： 19.0%
两组差异为23.9%（90% CI, 0.1%-45.4%）。
研究还发现，在特定患者亚组中，联合阿替利珠单抗的获益更为明显：
- 年龄小于65岁： A组pCR率为44%，B组为10%，差异为33.8%。
- 男性患者： A组pCR率为42%，B组为15%，差异为27.1%。
- 肠型Lauren分型： A组pCR率为25%，B组为0%，差异为25.0%。
尽管中位随访时间为15.7个月时，无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）均尚未达到，但pCR和MPR的显著改善预示着联合方案在早期疗效上的优势。客观缓解率（ORR）在两组间没有显著差异（A组28.6%，B组33.3%）。
安全性和耐受性
安全性分析显示，所有患者都经历了任何级别的治疗相关不良事件（TEAEs）。≥3级TEAEs在A组发生率为57%，B组为67%。严重TEAEs在A组发生率为29%，B组为10%。
两组中最常见的≥3级TEAEs（发生率≥10%）包括体重下降（A组10%，B组19%）和中性粒细胞计数下降（A组5%，B组14%）。导致药物停用的TEAEs在A组发生率为24%，B组为19%。A组报告了一例与TEAE相关的死亡。总体而言，阿替利珠单抗联合方案的安全性可控，未检测到新的安全信号。
结论与展望
这项随机II期临床试验的结果表明，对于HER2阳性局部晚期可切除的胃癌和胃食管结合部腺癌患者，在曲妥珠单抗联合XELOX化疗方案中加入阿替利珠单抗，能够显著提高病理完全缓解率和主要病理缓解率，且安全性可控。研究提示年龄小于65岁和肠型Lauren分型患者可能从联合治疗中获益更多，但这些亚组分析结果需谨慎解读。
这项研究为HER2阳性胃癌/GEJ腺癌的新辅助/辅助治疗提供了新的思路和证据，期待未来更大规模的III期临床试验进一步验证其长期疗效和安全性。
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参考文献
Peng Z, Zhang X, Liang H, et al. Atezolizumab and trastuzumab plus chemotherapy for ERBB2-positive locally advanced resectable gastric cancer: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. Published online April 17, 2025. doi:10.1001/jamaoncol.2025.0522
