胃癌，作为全球范围内发病率高、死亡率高的恶性肿瘤，其发生机制一直是医学界关注的焦点。尽管我们已知幽门螺杆菌感染、吸烟、饮酒等是重要的致病因素，但在癌变真正发生之前，胃部正常细胞究竟经历了怎样的变化？体细胞突变是如何积累和演化的？这些问题此前并未得到充分解答。
近期，一项发表在国际顶级期刊Nature上的重磅研究——“The somatic mutation landscape of normal gastric epithelium”，由韦尔科姆桑格研究所、麻省理工学院和哈佛大学博德研究所、香港大学等机构的合作团队共同完成。该研究通过先进的激光捕获显微切割技术，对正常及病变胃上皮细胞进行了深入的基因组测序分析，首次系统性地描绘了正常胃上皮细胞的体细胞突变全景及其与胃癌发生发展的关联，为理解胃癌的起源提供了全新的视角。
什么是胃腺？它与胃癌发生有何关联？
胃壁由多层结构组成，其中黏膜层包含深入固有层形成的管状腺体，即胃腺。胃腺中的干细胞不断分裂、分化，维持胃黏膜的正常更新。这项研究发现，这些胃腺通常由单克隆细胞群体构成，这意味着一个腺体内的细胞可能都起源于同一个祖细胞。因此，研究胃腺的突变情况，能帮助我们追踪癌变前细胞的演化轨迹。
图1：胃壁结构及胃腺模式图（胃底）
来源：左图来源参考文献1，右图来源参考文献2
研究方法：精准捕获与深度测序
为了揭示胃上皮细胞的突变秘密，研究团队从30名受试者（包括胃癌患者和非癌人群）的胃组织样本中，利用激光捕获显微切割技术分离出单个或少量胃腺。随后，对这些微量样本进行了全基因组测序（WGS）或针对321个已知癌症相关基因的靶向测序。这种高精度的方法确保了对癌前阶段细胞突变的准确捕捉。
图2：激光捕获显微切割与样本测序
来源：原文图 1a
“四维”解码：胃上皮突变的演化路径
这项研究从多个维度深入分析了胃上皮细胞的体细胞突变特征：
1. 年龄驱动的突变积累
研究发现，正常胃腺体中的体细胞单核苷酸变异（SNVs）和小插入/缺失（indels）数量会随着年龄的增长而线性增加，就像一个“突变时钟”。然而，在肠上皮化生（一种常见的胃癌前病变）的腺体中，突变负荷异常升高，远超同龄正常腺体的水平。胃癌腺体的突变负荷则更高，显示了突变在癌变过程中的逐步积累。
2. 突变特征的阶梯式演化
不同类型的突变特征（反映不同的突变原因）在胃癌演化过程中呈现出阶段性变化。某些特征（如SBS1、SBS5/40、SBS18）在正常腺体中随年龄增加，而在肠上皮化生腺体中显著增强。与此不同，某些在胃癌中常见的突变特征（如SBS17a/b、SBS3、SBS2/13）在正常腺体中却很少见，提示它们可能在癌变后期或特定条件下才被选择和富集。这种“阶梯式”的突变特征演化为理解胃癌的分子路径提供了线索。
3. 炎症主导的染色体变异
除了点突变，染色体拷贝数变异（CNVs）和结构变异也是癌症的重要驱动因素。研究发现，正常胃腺体中存在独特的CNV模式，特别是13号和20号染色体的三体（多了一条染色体）现象较为普遍，且这些三体可能在个体较年轻时就已发生。更重要的是，染色体三体的负荷与严重的慢性炎症显著相关，而与年龄或肠上皮化生本身无直接关联。这提示炎症在驱动染色体不稳定性和促进癌前病变中扮演了关键角色。
4. 驱动基因的早期选择
通过对癌症相关基因进行靶向测序，研究在正常及癌前腺体中鉴定出多个显著阳性选择的驱动基因，包括ARID1A、CTNNB1等。令人关注的是，CTNNB1在正常腺体中的突变模式与癌症中存在差异，提示了不同阶段的选择压力不同。研究还发现，携带驱动突变的克隆细胞比例与严重的慢性炎症显著相关。虽然胃癌中常见的TP53和PIK3CA等驱动基因在正常腺体中几乎未见，但ARID1A等基因的早期突变可能为后续的癌变奠定基础。
研究意义与局限性
这项研究首次全面、高精度地揭示了正常胃上皮细胞在不同年龄和病理状态下的体细胞突变和克隆演化图谱，为理解胃癌的发生提供了宝贵的数据和理论支撑。这些发现对于开发更精准的胃癌早期诊断、风险评估方法以及探索新的靶向药靶点具有重要意义。
了解这些基因突变信息，对于探索胃癌靶向药至关重要。如果您对胃癌的诊疗、药物信息有疑问，可以尝试使用AI问诊服务获取初步参考信息。对于国内难以获取的海外靶向药或仿制药，海外购药平台可以提供帮助。
当然，研究也存在一定的局限性，例如样本量相对较小，且主要来自特定地区，可能影响结果的普适性。此外，某些突变特征的具体生物学机制仍需进一步深入研究。
参考文献：
Coorens, T.H.H., Collord, G., Jung, H. et al. The somatic mutation landscape of normal gastric epithelium. Nature 640, 418–426 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08708-6
1.李继承，邵淑娟主编.组织学与胚胎学（第10版），人民卫生出版社，2024:140
2.Anthony L. Mescher. Junqueira’s Basic Histology Text and Atlas（sixteenth edition）[M]. McGraw-Hill Education, America, 2021:309-310
